重大突破！中国科学家揭示肠干细胞稳态维持关键机制
重大突破！中国科学家揭示肠干细胞稳态维持关键机制
近日，南昌大学赵冰团队在《Cell Regeneration》期刊上发表重要研究成果，揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）在维持肠干细胞稳态中的关键作用。研究发现，Prmt5通过调控组蛋白修饰，维持肠道干细胞的干性，其缺失会导致肠干细胞数量减少、隐窝结构缺陷以及自发性结肠炎的发生。
小肠上皮稳态的维持依赖于位于隐窝底部的肠干细胞的自我更新与分化。近年来，表观遗传修饰作为调控肠干细胞命运的重要机制，逐渐受到广泛关注。蛋白质的翻译后修饰能够显著改变其生物物理特性，进而影响蛋白质的稳定性、细胞定位及分子间相互作用。其中，蛋白质精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）作为一种催化底物精氨酸对称二甲基化的关键酶，在多种组织的发育、稳态维持以及疾病调控过程中发挥了重要作用。然而，Prmt5在肠道发育与稳态中的具体功能及其调控机制仍未被完全阐明。
近日，南昌大学赵冰团队在Cell Regeneration上发表了题为“Prmt5 is essential for intestinal stem cell maintenance and homeostasis”的研究论文。研究人员发现，Prmt5在小鼠小肠隐窝中呈高水平表达，是维持肠干细胞干性的重要调控因子。Prmt5的敲除会导致肠干细胞的缺失，同时引发潘氏细胞的异位定位，并伴随自发性结肠炎的发生。机制研究表明，Prmt5通过抑制 Hdac9的表达维持 H3K27ac的高水平富集，从而以细胞自主性方式支持肠干细胞的功能。此外，利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够显著逆转因Prmt5缺失所导致的肠干细胞功能障碍。该研究揭示了Prmt5在肠道发育及组织稳态中的重要调控作用及表观机制。
为了研究Prmt5在肠道发育与稳态中的功能，研究人员利用Villin-Cre系统在小鼠肠上皮中实现了Prmt5的组织特异性敲除。研究发现，Prmt5对胚胎期肠上皮发育的影响有限，但对出生后第10天肠干细胞的生成至关重要。Prmt5缺失会导致小鼠隐窝结构的显著缺陷，肠干细胞标志物的表达水平显著下降，同时来源于Prmt5缺失隐窝的类器官形成能力也大幅减弱，明确证明了Prmt5在出生后时期肠干细胞发育中的关键调控作用。
进一步地，在成年小鼠肠上皮中诱导敲除Prmt5以揭示其在肠道稳态中的核心作用。研究显示，Prmt5缺失直接导致肠干细胞数量的锐减，同时显著抑制了增殖细胞的扩增能力。隐窝中细胞凋亡现象显著增加。Prmt5缺失后，小肠类器官无法维持完整结构，进一步证实并验证了Prmt5对肠干细胞功能维持的必要性。
通过转录组分析，研究人员发现Prmt5缺失后，肠干细胞相关基因的表达显著下调。后续研究通过特异性敲除Lgr5+肠干细胞中的Prmt5，发现GFP+干细胞数量明显减少，且类器官形成能力显著受损。这一发现证实Prmt5通过细胞自主的方式调控肠干细胞命运。
此外，研究人员发现Prmt5缺失会引发小鼠自发性结肠炎，表现为结肠中出现CD45+细胞的浸润和慢性炎症特征。而且，Prmt5缺失能引起潘氏细胞的异常增殖和异位定位，同时伴随与潘氏细胞命运相关的 Sox9表达上调及TGF-β信号通路激活。这表明，Prmt5不仅在肠道稳态维持中至关重要，还在调控肠道炎症方面具有重要功能。
在表观层面，Prmt5通过调控H3K27ac的高水平积累来维持肠干细胞的干性。Prmt5缺失导致Hdac9表达上调，与H3K27ac富集水平降低密切相关。实验显示，使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理后，可以有效逆转Prmt5缺失引起的负面效应，恢复类器官形成能力和肠干细胞标志物的表达，展现了潜在的治疗前景。
综上所述，本研究通过构建肠上皮中组织特异性敲除Prmt5的小鼠模型，系统揭示了Prmt5在肠道发育及稳态中的重要作用及其表观调控机制，并且提出了相关干预策略在肠道疾病治疗中的潜在应用，为相关领域研究奠定了重要的理论基础。
值得一提的是，清华大学陈晔光教授实验室发表在 Advanced Science 的研究文章“ Prmt5 Maintains Homeostasis of the Intestinal Epithelium by Modulating Cell Proliferation and Survival”也恰于近日上线，与本文共同支持并证明了 Prmt5 在肠道上皮细胞增殖与存活中的关键作用。
本文原文来自澎湃新闻