干扰素(IFNs)家族信号通路及其生物学功能
干扰素(IFNs)家族信号通路及其生物学功能
干扰素（IFNs）是一类广泛表达的细胞因子，是机体在受到病毒侵染时产生的重要防御因子。IFN家族可分为I型、II型和III型三种主要类型，其中I型IFN不仅具有抗病毒作用，还在免疫调节、肿瘤抑制等方面发挥重要作用。本文将详细介绍IFN家族的信号通路及其生物学功能。
IFN家族及其信号通路
IFN分为三种类型：I型、II型和III型。其中，I型IFN家族成员最多，在人类中编码13个部分同源的IFNα亚型（在小鼠中编码14个），一个IFNβ和几个定义不清的单基因产物（IFNε、IFNτ、IFNκ、IFNω、IFNδ和IFNζ）。II型IFN家族由单一基因产物IFNγ组成，主要由T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生，能作用于表达IFNγ受体（IFNγR）的细胞类型。III型IFN家族包括IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3（也分别称为IL-29、IL-28A和IL-28B）以及IFNλ4。
不同类型IFN在免疫调节特性、结构同源性和分泌的细胞方面有所不同。但是I型IFN与III型IFN-λ一起激活细胞内信号通路，诱导IFN刺激的基因（ISG）的激活，介导靶向病毒和肿瘤的免疫反应。
大多数细胞都可以产生I型IFN，但通常由树突状浆细胞（pDCs）产生。病毒入侵后，I型IFN作用于有核细胞以抑制病毒复制，并具有免疫刺激功能，诱导骨髓树突状细胞的成熟与激活，进一步促进B细胞激活、抗体产生等。
I型IFN均与IFNAR1和IFNAR2亚基组成的同源受体结合。当IFN与受体结合时，IFNAR1和IFNAR2活化并形成二聚体，形成特定的跨膜蛋白复合物，激活下游信号通路。活化的IFNAR1与TYK2结合，IFNAR2与JAK1结合，激活STATs、MAPK和PI3K信号通路，以产生相应生物学效应。
I型IFN生物学功能
1. 抗病毒感染作用
I型干扰素对HCV、HBV、HHV-8、HPV等具有较好的抗病毒效应，1991年IFNα被批准用于治疗丙肝。新冠病毒爆发后已有多篇研究文章指出I型IFN与COVID-19疾病进展具有显著相关性。
I型IFN的抗病毒作用机制主要包括：通过诱导IFN刺激基因（ISGs）的表达，产生多种抗病毒蛋白，如蛋白激酶R（PKR）、2'-5'寡聚腺苷酸合成酶（OAS）和Mx蛋白等，这些蛋白能够抑制病毒RNA的合成和翻译，从而抑制病毒复制。
2. 免疫调节作用
I型IFN与IFNAR结合后通过对趋化因子的诱导使免疫细胞招募到感染部位，还能够诱导其它细胞因子的产生。I型IFN能够增强NK细胞杀伤靶细胞和产生IFN-γ的能力，促进增殖NK细胞的积累和/或存活。I型IFN还影响单核细胞和/或巨噬细胞的功能和分化，刺激巨噬细胞的抗体依赖性细胞毒性，积极或消极地调节巨噬细胞产生各种细胞因子（如TNF、IL-1、IL6、IL-8、IL-12和IL-18）。I型IFN已被证明可以促进DC的成熟、分化和迁移。
I型IFN与多种细胞调控有关，包括对T细胞、B细胞、树突状细胞（DCs）等免疫细胞的调节作用。此外，I型IFN还参与调节炎症反应，通过调节细胞因子和趋化因子的产生，影响炎症细胞的招募和活化。
总结
I型IFN具有多样性功能，对这些功能的调节机制还在不断研究中。比如IFNs发挥其免疫调节功能的分子机制，抑制某些免疫病症的发展而增加其他病症的严重性的原因，在很大程度上仍然是未知的。可能在不同的生理和/或炎症条件下，不同的组织或器官对STAT家族成员调节存在差异，设计I型IFNs或特异性中和抗体的有效治疗必须对其原理进行更好的研究。