复旦团队Cell发文揭秘CD3L1：单细胞测序助力肿瘤免疫治疗新突破

复旦团队Cell发文揭秘CD3L1：单细胞测序助力肿瘤免疫治疗新突破

2024年4月，复旦大学生物医学研究院许杰团队在国际顶级期刊《细胞》（Cell）发表重要研究成果，揭示了一个全新的免疫检查点分子CD3L1（ITPRIPL1），为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。这项研究不仅发现了CD3的首个天然配体，还开发了相应的抗体药物，目前已进入临床试验阶段。

免疫检查点阻断（ICB）疗法是近年来肿瘤治疗领域的重要突破，其中PD-1/PD-L1通路是最为成功的靶点之一。然而，仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳，寻找新的有效靶点成为全球科学家的重要任务。

在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中，T细胞受体（TCR）-CD3复合体发挥着核心作用。以往研究主要关注MHC分子作为TCR/CD3的激活配体，而对CD3的天然抑制型配体知之甚少。许杰团队注意到，CD3L1基因在某些缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且与PD-L1在免疫豁免器官中的表达模式相似，这提示CD3L1可能是一个重要的免疫调节分子。

研究团队利用单细胞测序技术，分析了肿瘤微环境中CD3L1的表达和功能。他们发现，CD3L1能够抑制T细胞活性，并通过基因敲除实验进一步证实，缺失CD3L1的小鼠在睾丸中出现自身免疫反应，肿瘤细胞也更容易被T细胞杀伤。这些结果表明，CD3L1可能通过抑制T细胞来维持睾丸的免疫豁免状态，并促进肿瘤免疫逃逸。

研究揭示了CD3L1的作用机制：它能直接与CD3ε亚基结合，导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域，竞争性抑制Zap70的招募和磷酸化，从而在T细胞激活的初始阶段就抑制其活性。这一发现颠覆了传统的认知——CD3不仅传递TCR的激活信号，本身也可以作为受体接受配体信号。这可能改变TCR/CD3复合体的“主从关系”，从以TCR为中心的“单极”调控模式，转变为TCR和CD3都接受天然配体信号的“双极”工作方式。

基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴的发现，研究团队开发了全新的CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中，该抗体能够激活T细胞并抑制肿瘤生长。为进一步验证其治疗潜力，团队还将抗体应用于宠物自发性肿瘤的治疗，取得了显著疗效。目前，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已获得美国FDA和中国NMPA的IND许可，正在开展I期临床研究。

复旦大学团队的研究展示了单细胞测序在发现新免疫检查点和理解肿瘤免疫逃逸机制中的强大应用。通过深入分析单个细胞的基因表达特征，研究者能够识别出关键的免疫调节分子，并揭示其在复杂肿瘤微环境中的作用。这一发现不仅为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点，也为未来的研究提供了重要启示：单细胞测序技术能够帮助我们更深入地理解免疫系统的复杂性，发现更多潜在的治疗靶点。

这项研究的成功也体现了从基础研究到临床转化的完整链条：从发现新的免疫检查点，到阐明其作用机制，再到开发抗体药物并推进至临床试验。这为未来的肿瘤免疫治疗研究提供了可借鉴的范例，展示了多学科交叉合作在推动医学进步中的重要作用。

CD3L1及其抗体作用机制图

许杰课题组合影