李于研究组两项口头报告，揭示脂肪组织在代谢紊乱中的作用机制

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李于研究组两项口头报告，揭示脂肪组织在代谢紊乱中的作用机制

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编者按
第84届美国糖尿病协会科学年会上，来自全球各地的专家学者积极参会，大量中国学者携最新研究进行学术交流，一展中国风采。会上，中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组有两项口头报告展示，围绕脂肪组织进行了相关研究，以期对当前日益严峻的肥胖问题提供治疗见解。本刊邀请李于研究员介绍其团队这两项研究结果，并予以精彩点评。

棕榈酸加剧脂肪组织ICOS^highTreg细胞免疫抑制受损和机体代谢紊乱的机制研究

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苏维彤¹，崔奥媛¹，黄梦瑶¹，林静¹，丁咚¹，郑增鹏¹，蒋洋¹，蔡根响¹，李文静¹，魏双¹，申嘉欣¹，方霞^1,2，温剑^1,3，霍艳玲^1,4，魏小艺^1,4，李连嘉^1,4，刘展^1,4，钱柯羽^1,4，赵久香^1,4，李于^1,4
¹中国科学院上海营养与健康研究所营养代谢与食品安全重点实验室；²西南医科大学附属医院内分泌科；³西南医科大学附属医院普外科；⁴中国科学院上海营养与健康研究所工程实验室；通讯作者

01 背景与目的

随着饮食和生活方式的改变，超重和肥胖的发病率在世界范围内急剧增加，营养过剩导致的糖脂代谢失调以及慢性炎症会引发机体胰岛素抵抗和代谢紊乱，并增加罹患多种癌症的风险。慢性炎症会伴随脂肪组织调节性T细胞（Treg）细胞数量和免疫抑制功能受损，进而加剧脂肪组织功能障碍和全身代谢紊乱。然而，Treg细胞参与脂肪组织慢性炎症与机体代谢调控的机制尚不清楚。ATF/CREB家族新成员CREB/ATF碱性亮氨酸拉链转录因子（CREBZF）发挥连接代谢与细胞生长的作用。在不同病理生理条件下，CREBZF通过与其他蛋白形成异源二聚体，行使其辅转录因子功能，参与机体糖脂代谢和稳态调控。肝细胞CREBZF感应外界营养和胰岛素信号被显著激活，通过ATF4-Insig信号通路增加下游脂质合成相关基因的表达，增强肝脏内脂质的过度累积，促进脂肪肝的进展。在肝脏切除以及四氯化碳诱导的肝脏再生模型中，CREBZF通过抑制STAT3二聚体的形成以及其转录活性，CREBZF调节肝脏细胞增殖和再生过程。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展过程中，CREBZF通过负调控肝细胞miR-6964-3p，增加细胞外基质蛋白OPN蛋白表达与分泌，加速肝星状细胞的激活，进而加重肝纤维化与NASH。另外，CREBZF通过和IκBα竞争性结合p65促进NF-κB信号通路的过度激活，促进巨噬细胞的促炎激活，加重慢性炎症和胰岛素抵抗的发生。本研究旨在研究CREBZF是否并如何调控Treg细胞介导的脂肪组织慢性炎症和全身代谢紊乱的调节。

02 方法

本研究利用高脂高蔗糖饮食（high-fat high-sucrose，HFHS）构建肥胖及2型糖尿病小鼠模型，通过葡萄糖和胰岛素耐量试验评估CREBZF对糖代谢的影响。通过棕榈酸对细胞进行体外处理模拟脂肪组织营养过剩环境，并利用流式检测分析脂肪组织Treg细胞的比例和抑制性功能。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、ATAC-seq和CUT&Tag多组学联合分析的手段，探究CREBZF调控脂肪组织Treg细胞的具体分子机制。

03 结果

结果显示，棕榈酸特异性诱导肥胖受试者内脏脂肪组织（VAT）和肥胖小鼠附睾脂肪组织（eWAT）中Treg细胞CREBZF的表达。Treg细胞特异性CREBZF敲除可显著减轻HFHS喂养导致的肥胖、高血糖和胰岛素抵抗。此外，Treg细胞特异性CREBZF缺失改善肥胖小鼠脂肪组织慢性炎症，并增加内脏脂肪Treg细胞的比例和抑制性功能。机制方面，通过scRNA-seq、ATAC-seq和CUT&Tag多组学联合分析，发现并阐明CREBZF通过限制ICOShighTreg细胞亚群比例以及免疫抑制功能，从而加剧脂肪组织炎症和机体代谢紊乱发生的机制。

04 结论

棕榈酸诱导的Treg细胞CREBZF介导内脏脂肪组织免疫与机体代谢调控。CREBZF敲除改善肥胖小鼠的糖脂代谢和脂肪慢性炎症，其作用可能是通过增加内脏脂肪ICOShighTreg亚群的比例和抑制性功能来发挥的。针对CREBZF可能为特定靶向内脏脂肪Treg亚群介导的炎症与代谢疾病的治疗提供更加特异的策略和手段。

专家点评

李于研究员
中国科学院上海营养与健康研究所

肥胖在世界范围内广泛流行，且发病率仍在持续升高。慢性炎症状态是脂肪组织功能障碍和全身代谢紊乱的标志。研究表明，脂肪Treg细胞表现出特定的表型和功能，对于肥胖期间脂肪组织炎症调节和功能重塑至关重要。然而，具体的调控机制尚不明确。因此，探究Treg细胞调节脂肪组织免疫与代谢稳态的调控机制，有望为肥胖导致免疫和代谢紊乱相关疾病的发病机制提供新的见解和策略。

本研究通过多种动物和细胞模型并联合多组学分析的方法，揭示了碱性亮氨酸拉链转录因子CREBZF通过特异性调控脂肪组织ICOShighTreg细胞亚群的比例以及免疫抑制功能，进而加剧脂肪组织炎症和机体代谢紊乱的分子机制，提示CREBZF可能是介导肥胖相关脂肪组织慢性炎症以及系统性代谢紊乱的关键因子，并且靶向Treg细胞CREBZF可能为肥胖导致免疫和代谢紊乱相关疾病的防治提供新思路和潜在策略。

葡萄糖调控脂肪组织能量代谢的作用与机制研究

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崔奥媛¹，苏维彤¹，林静¹，丁咚¹，蒋洋¹，郑增鹏¹，黄梦瑶¹，蔡根响¹，魏双¹，李文静¹，申嘉欣¹，方霞^1,2，温剑^1,3，霍艳玲^1,4，魏小艺^1,4，李连嘉^1,4，刘展^1,4，钱珂宇^1,4，赵久香^1,4，李于^1,4
¹中国科学院上海营养与健康研究所营养代谢与食品安全重点实验室；²西南医科大学附属医院内分泌科；³西南医科大学附属医院普外科；⁴中国科学院上海营养与健康研究所工程实验室；通讯作者

01 背景

脂肪组织对机体物质及能量代谢稳态的维持发挥重要作用。白色脂肪组织主要发挥储存剩余能量的作用，棕色及米色脂肪可通过产热作用帮助机体维持体温，同时消耗大量能量。因此，激活脂肪细胞的产热作用可能是预防及治疗能量过剩造成肥胖及相关代谢问题的重要方式。在低温环境下，脂肪细胞将摄入大量葡萄糖为产热过程提供能量。然而，葡萄糖在被细胞摄入后是否能作为信号分子参与调控产热过程并不清楚。因此，本研究围绕脂肪细胞对葡萄糖信号的感应机制及其对产热功能的调控作用展开研究。

02 方法

在动物实验中，将C57BL/6野生型或CREBZF脂肪组织特异性敲除的雄性小鼠饥饿后进行3小时冷刺激处理，再注射回补葡萄糖溶液，检测小鼠肛门温度、皮下白色脂肪组织及棕色脂肪组织的形态结构及产热相关基因的表达水平。长期冷刺激实验中，对野生型或CREBZF脂肪组织特异性敲除的雄性小鼠给予48小时冷刺激处理，并检测肛门温度及脂肪组织产热相关基因表达。在人原代脂肪组织培养实验中，对人脂肪组织葡萄糖饥饿后回补15 mM葡萄糖，检测产热基因表达。在细胞实验中，分离小鼠原代脂肪前体细胞并体外诱导脂肪分化，检测CREBZF及产热相关基因表达，利用质粒或慢病毒，对小鼠原代脂肪细胞及HEK293T细胞系过表达CREBZF、p300/CBP、HDAC3、PGC1α等基因，利用免疫沉淀技术检测蛋白相互作用及蛋白乙酰化修饰水平，利用蛋白质谱技术检测CREBZF蛋白的乙酰化修饰位点，利用染色质免疫共沉淀技术检测CREBZF对PGC1α转录活性的调控作用。

03 结果

本研究发现，在低温条件下，葡萄糖注射可增强米色脂肪产热，帮助小鼠维持体温；在小鼠及人的脂肪组织中，代谢调控因子CREBZF受葡萄糖信号诱导表达增加，脂肪组织特异性敲除CREBZF进一步增强低温条件下葡萄糖对米色脂肪产热的促进作用。在分子机制方面，葡萄糖通过乙酰基转移酶CBP/p300增强CREBZF蛋白赖氨酸208位点的乙酰化修饰水平，进而增强CREBZF的蛋白稳定性，去乙酰化酶HDAC3则特异性降低CREBZF赖氨酸208位点的乙酰化修饰，抑制CREBZF蛋白水平，从而维持脂肪细胞的能量代谢稳态。受葡萄糖信号诱导增加的CREBZF进一步通过与产热调控关键辅因子PGC1α发生相互作用，进而抑制米色脂肪的产热能力。