Nature突破性发现：大脑的内部时钟受到一种以前未被认识到的方式的影响
Nature突破性发现：大脑的内部时钟受到一种以前未被认识到的方式的影响
近日，来自西奈山伊坎医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心和清华大学等机构的研究团队在《自然》杂志上发表了一项重要研究，揭示了大脑内部时钟受单胺类神经递质影响的新机制。这一发现可能为治疗昼夜节律紊乱相关疾病提供新的思路。
研究团队发现，单胺类神经递质（如血清素、多巴胺和组胺）可以通过与组蛋白（细胞的核心DNA包装蛋白）的化学结合，帮助调节大脑生理和行为。通过揭示这些组蛋白修饰如何影响大脑，研究小组已经确定了一种控制昼夜基因表达和行为节律的新机制。
“这一突破性的机制首次揭示了刺激大脑中神经递质信号传导（反之亦然）的昼夜节律事件如何通过直接改变DNA结构对神经元施加动态影响。”研究团队成员Yael David博士表示。
研究团队过去的研究发现，血清素和多巴胺除了作为神经递质（在神经细胞之间传递信号的化学信使，控制着许多重要的身体功能）的作用外，还可以附着在组蛋白上，特别是H3。这些蛋白直接调节大脑中的基因表达程序，这些程序有助于复杂的生物过程和行为（包括神经发育、药物复发易感性和应激易感性），并在受到干扰时导致疾病。
在最新研究中，研究人员使用了一种高度跨学科的方法来破译转谷氨酰胺酶2（TG2）的生化机制。研究小组发现，TG2作为细胞内单胺类神经递质的调节剂，不仅能将单胺类神经递质添加到组蛋白H3上，还能在H3上擦除和交换一种单胺类神经递质，不同的单胺通过独立的机制控制基因表达模式。
“这些发现是同类研究中的第一个，这意味着大脑的多个区域可以容纳异质性的单胺，它们可能会在外部刺激下迅速交换组蛋白上的单胺，从而直接调节基因表达程序。”研究团队负责人Ian Maze博士解释道。
基于这种新的作用机制，研究小组推测细胞内单胺浓度的波动可能导致它们被TG2选择性利用，从而引发新的组蛋白修饰。事实上，研究人员发现组胺化（指TG2与代谢性供体组胺的反应）是组蛋白的一种新的修饰，并表明它与相关的H3-5-羟色胺化过程一起，在调节小鼠大脑的昼夜节律和昼夜行为中起着关键作用。
“组胺化还表明，我们的大脑如何控制睡眠/觉醒周期是一种新的神经传递独立机制，而睡眠/觉醒周期在许多疾病中都被打乱了。”Maze博士说。
考虑到组胺在其他生物过程和疾病状态中发挥的关键作用，包括免疫系统调节和癌症，研究人员现在对进一步探索如何控制tg2依赖性组蛋白单胺化感兴趣。
“通过阐明TG2调节机制，我们可能能够对单胺能失调疾病，包括抑郁症、精神分裂症和帕金森病，获得有价值的见解。我们的工作真正代表了一项基础研究，有望导致更先进的人类研究，具有重要的治疗意义。”Maze博士总结道。
这项研究不仅揭示了大脑内部时钟受单胺类神经递质影响的新机制，还为治疗昼夜节律紊乱相关疾病提供了新的思路。未来，研究团队将继续探索如何控制tg2依赖性组蛋白单胺化，以期为相关疾病的治疗提供新的靶点。
参考文献
Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity