疫苗前沿 | 新冠刺突蛋白的免疫表位及通用疫苗的开发考量

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疫苗前沿 | 新冠刺突蛋白的免疫表位及通用疫苗的开发考量

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网易

https://www.163.com/dy/article/J78EQALP055689Q9.html

截至2023年7月1日，新冠肺炎已导致全球超过7.6亿病例和690万人死亡。SARS-CoV-2刺突蛋白作为病毒入侵宿主细胞的关键蛋白，其结构和功能特征对于疫苗设计和治疗具有重要指导意义。本文将深入探讨刺突蛋白的免疫表位特征及其在通用疫苗开发中的应用前景。

刺突蛋白的结构与功能

SARS-CoV-2是一种单链β属冠状病毒，主要通过刺突蛋白与宿主细胞表面的ACE2受体结合实现感染。刺突蛋白由S1和S2两个亚基组成，其中S1亚基包含受体结合域（RBD）和N末端结构域（NTD），S2亚基包含融合肽（FP）和两个七肽重复区（HR1和HR2）。刺突蛋白通过内吞作用进入宿主细胞后，病毒RNA利用细胞翻译机制产生病毒蛋白，最终组装和释放新的病毒颗粒。

刺突蛋白的糖基化修饰对其功能有重要影响。研究表明，刺突蛋白上存在多达27个糖基化位点，主要为N-糖基化。这些糖基化位点不仅影响蛋白质的结构和稳定性，还可能影响其与免疫系统的相互作用。

刺突蛋白与免疫系统的相互作用

刺突蛋白作为疫苗设计的主要靶点，可以引发宿主的先天免疫反应、T细胞反应和B细胞反应。其中，Toll样受体（TLRs）在先天免疫反应中发挥关键作用。研究表明，刺突蛋白的多个残基可能与TLR1、TLR4和TLR6相互作用，这些位点主要位于RBD侧翼的S1亚基区域。值得注意的是，这些与TLRs相互作用的位点在不同SARS-CoV-2变种中表现出高度保守性，这可能有助于疫苗引发的免疫反应产生交叉保护作用。

T细胞主要识别由人类主要组织相容性复合体（MHC）呈递的8-15个氨基酸长度的短肽。研究表明，SARS-CoV-2的T细胞表位库相对较小，其中9个表位显示出较高的遗传变异水平，主要集中在NTD和RBD区域。相比之下，S2亚基中的T细胞表位表现出较低的遗传变异率，这可能是因为S2结构域较少参与病毒和宿主受体/抗体之间的直接相互作用。因此，S2区域内的T细胞表位可能是开发通用疫苗的潜在靶点。

B细胞在SARS-CoV-2感染中发挥关键作用，主要通过分泌中和抗体来防止病毒进入细胞。研究表明，患者血清中识别的中和表位主要集中在RBD之外的区域，特别是S2结构域中的表位显示出低遗传变异、高溶剂可及性，并且通常被患者的抗体识别，从而产生良好的中和作用。这些表位可能是开发通用疫苗的潜在靶点。

糖基化对免疫表位的影响

糖基化是刺突蛋白的重要翻译后修饰，可以显著影响其结构和功能。研究表明，刺突蛋白上的多个糖基化位点与免疫表位重叠，例如N801糖基属于B细胞表位，N657可能与TLR4相互作用。此外，Spike蛋白中的大多数糖基化是高度保守的。有趣的是，N801被证明是抗体识别的有效表位，该糖基位于融合肽内，并且也靠近S2结构域中中和抗体经常靶向的区域。这一区域在所有变异株中都非常保守，使其成为开发通用疫苗的潜在靶点。