全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验取得突破性进展

全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验取得突破性进展

近日，国际医学期刊《柳叶刀》发表了一项由中国医务人员主导的全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究。该研究使用AAV1-hOTOF基因治疗剂，成功改善了部分参与者的听力功能，展现了基因治疗在治愈遗传性耳聋方面的巨大潜力。

研究设计与参与者情况

2022年10月19日至2023年6月9日期间，研究团队筛选了425名符合条件的参与者，并最终招募了6名合格参与者。其中一名参与者接受了9.0E+11 vg的AAV1-hOTOF剂量，另外五名参与者接受了1.5E+12 vg的AAV1-hOTOF剂量。随访的中位数为26周，所有六名参与者完成了26周的评估。

参与者的基本情况如下：

• 中位年龄：4.1岁
• 性别分布：3名女性，3名男性
• 人种：全部为汉族
• 耳蜗植入情况：参与者1、2、3和5接受了单侧人工耳蜗植入，参与者4和6没有接受人工耳蜗植入
• 听力状况：所有参与者在基线时均表现出完全听力丧失（95 dB刺激下无ABR反应）

安全性评估

在26周的随访期内，研究团队观察了不良事件的发生情况。结果显示：

• 9.0E+11 vg剂量组的参与者出现了6起不良事件，全部为1-2级
• 1.5E+12 vg剂量组的参与者观察到了42起不良事件，其中两起为3级，其余为1-2级
• 两名参与者出现了轻度的凝血功能异常，但未出现严重的不良事件
• 其他生化指标变化在正常范围内，前庭功能和耳部检查结果均显示正常

治疗效果

研究发现，所有参与者的AAV1中和抗体在第6周和第13周增加，但所有参与者在第6周和第13周的AAV1衣壳的T细胞反应为阴性。在任何参与者的血液中未检测到载体DNA。

在接受了9.0E+11 vg剂量的参与者中，其听力阈值在治疗后有所改善：

• 基线时的点击诱发ABR阈值大于95 dB
• 4周时平均ABR阈值为68 dB
• 6周时为70 dB
• 13周时为53 dB
• 26周时为45 dB

在1.5E+12 vg组中，参与者2未显示听力改善，而参与者3、4、5和6显示出明显的听力改善。例如，参与者3的平均ABR阈值从基线大于95 dB降至26周时的48 dB。

语音感知改善

在语音感知方面，关闭人工耳蜗的情况下，参与者1、3和5在26周时显示出“有意义的听觉整合量表”得分、“听觉表现类别”得分和“语言使用的有意义量表”得分的改善；在安静环境下，环境声音、音调、词首和词尾的感知在26周时也有所改善。而参与者4和6在没有人工耳蜗的情况下，在26周时显示出相关评分的改善。

基础研究支持

OTOF基因的致病性突变导致常染色体隐性听力损失(DFNB9)，这是听神经病变最常见的形式之一。目前还没有DFNB9的生物治疗方法。本研究利用携带人类OTOF编码序列的AAV1设计了一种OTOF基因治疗剂，该序列由毛细胞特异性启动子Myo15驱动，AAV1-hOTOF表达。

在动物模型上，AAV1-hOTOF内耳输送可显著改善OTOF-/-小鼠的听力，而不影响野生型小鼠的正常听力。AAV1主要分布于耳蜗，但在其他器官如中枢神经系统和肝脏中也有发现，在小鼠中未观察到AAV1- hOTOF的明显毒性作用。

在猕猴模型中，AAV1-GFP沿耳蜗转道传导60%-94%的内毛细胞。在离体器官中检测到AAV1-GFP，未发现明显的不良反应。这些结果表明，AAV1-hOTOF在动物体内具有良好的耐受性和有效性，为其临床转化提供了重要支持。

总结

这项研究描述了一项针对常染色体隐性遗传性聋病进行的单臂试验，该试验使用了AAV1-hOTOF基因治疗。研究结果表明，这种基因治疗在一定程度上改善了患者的听力功能，且安全性良好。通过向内耳中输送健康的OTOF基因，疗法有望恢复或改善听力受损的病人的听觉功能。这项研究为利用基因治疗治疗遗传性聋病提供了新的证据和可能性，为未来相关治疗的发展提供了重要的参考。