科学家揭示重度抑郁障碍治疗新靶点：Hippo/YAP/14-3-3η通路

科学家揭示重度抑郁障碍治疗新靶点：Hippo/YAP/14-3-3η通路

重度抑郁障碍（MDD）是一种常见的精神疾病，其特征是持续的抑郁情绪、对以前喜欢的活动失去兴趣和乐趣，以及反复出现死亡念头。根据世界卫生组织（WHO 2021）的数据，重度抑郁症是全球精神和身体残疾的主要原因，是全球疾病负担的主要原因之一，目前有超过2.64亿各年龄段的人患有抑郁症。

MDD患者表现出深刻的行为变化，包括悲伤情绪、快感缺乏、焦虑、疲劳、精神运动迟缓和社交退缩等。然而，由于分子和信号通路的严重失调，MDD的病理生理是复杂的，并且在很大程度上是未知的。

近日，来自西安医科大学基础医学系的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Chronic stress dysregulates the Hippo/YAP/14-3-3η pathway and induces mitochondrial damage in basolateral amygdala in a mouse model of depression”的文章，该研究揭示BLA神经元的Hippo/YAP/14-3-3η通路在调节小鼠抑郁样行为中起关键作用，提示该通路在慢性应激性抑郁易感性中起因果作用。因此，该途径可能是MDD线粒体功能障碍和突触损伤的治疗靶点。

研究者在小鼠模型中研究了Hippo/YAP/14-3-3η信号通路是否介导导致重度抑郁症（MDD）发病的线粒体异常。研究者采用ROC算法鉴定暴露于慢性不可预测的轻度应激（CUMS）并表现出最突出的抑郁表型（Dep）的小鼠亚群。采用电镜、生化、定量PCR、免疫印迹等方法观察大鼠基底外侧杏仁核（BLA）突触和线粒体的变化。RNA测序用于探索Hippo通路和下游靶基因的变化。体外药理抑制和免疫沉淀法证实了YAP/14-3-3η相互作用及其在神经元线粒体功能障碍中的作用。研究者通过病毒介导的基因过表达和敲除YAP转基因小鼠，验证Hippo/YAP/14-3-3η通路对抑郁样行为的调控作用。

Dep小鼠14-3-3η内BLA敲除时间表及随后的行为评估

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948066/

转录组学数据鉴定了大量基因和信号通路，这些基因和信号通路特异性地改变了Dep小鼠的BLA。Dep小鼠在BLA神经元中表现出明显的突触损伤，以及线粒体损伤，其特征是线粒体形态异常、功能受损、生物发生受损和线粒体标记蛋白改变。在CUMS期间，Dep小鼠的Hippo信号通路被激活，YAP的转录调控活性被其Ser127位点的磷酸化抑制。14-3-3η被认为是Hippo/YAP通路的重要共调控因子，因为它可以响应慢性应激并调节YAP的细胞质保留。重要的是，Hippo/YAP/14-3-3η通路介导了Dep小鼠的神经元线粒体功能障碍和抑郁行为。

综上所述，本研究在具有最突出的抑郁表型的小鼠亚群中记录了显著的BLA神经元突触损伤和线粒体损伤，结果发现Hippo通路被慢性应激激活，YAP的转录调控活性被Ser127位点的磷酸化抑制。重要的是，整合的Hippo/YAP/14-3-3η信号在调节小鼠对慢性应激的抑郁行为易感性中起着关键作用，这表明该通路在应激性抑郁中起着因果作用。因此，利用遗传或药物方法抑制Hippo/YAP/14-3-3η通路来改善线粒体功能和改善BLA神经元的突触损伤可能为MDD的治疗开发提供另一种途径。