原发性胆汁性胆管炎PBC二线药怎么选？
原发性胆汁性胆管炎PBC二线药怎么选？
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要影响中年女性的慢性肝脏疾病，其特点是胆汁在肝脏内积聚，导致肝脏损伤。PBC的诊断通常基于血液检查中碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平的升高，以及抗线粒体抗体（AMA）、抗GP210抗体或抗SP100抗体的阳性结果。
尽管熊去氧胆酸（UDCA）作为一线治疗药物显著改善了患者的长期生存率，但仍有部分患者对UDCA反应不佳或无法耐受，需要二线治疗。近年来，随着新的药物如奥贝胆酸（OCA）、Elafibranor和Seladelpar等被陆续开发出来，PBC的二线治疗选择逐渐多样化。
PBC的治疗目标
PBC的治疗目标主要包括两个方面：
- 延缓疾病进展：通过药物治疗延缓肝纤维化和门静脉高压的发展，延长无肝移植生存期。
- 改善生活质量：管理PBC相关症状，如疲劳和瘙痒，以提高患者的生活质量。
如何识别高风险个体
UDCA治疗后的血清碱性磷酸酶（ALP）水平是预测肝移植或死亡风险的重要指标。多种应答标准（如GLOBE PBC和UK-PBC风险评分）可用于评估患者的疾病进展风险。早期识别对UDCA反应不佳的患者，并及时启动二线治疗，是改善预后的关键。
除了ALP和胆红素外，其他与肝移植或死亡风险增加相关的变量包括：
- 诊断时存在晚期纤维化
- 通过弹性成像测量的肝硬度 > 9.6-11 kPa
- 增强型肝纤维化评分（ELF） > 9.8
- 血清GGT > 3.2xULN
在大多数研究中，诊断时年龄与疾病进展风险相关，确诊时年龄越小，疾病进展风险越大。确诊时年龄超过65岁的个体对UDCA的应答率是45岁以下患者的5.5倍，且肝移植或死亡的风险明显降低，后者为14.6，前者为1.4。性别对UDCA反应的影响具有争议性，男性PBC的诊断通常延迟，导致诊断时疾病更为晚期。可能性比较大的是纤维化阶段影响预后，而非单独的性别因素。
有哪些二线治疗药物？
- 奥贝胆酸（OCA）
- 作用机制：OCA是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，通过调节胆汁酸稳态减少胆汁酸合成。
- 疗效：OCA显著改善肝生化指标，并与长期临床结局改善相关。
- 局限性：OCA可能诱发瘙痒，且在晚期肝硬化患者中可能引起严重肝损伤。
- PPAR激动剂
- 作用机制：PPAR激动剂通过调节代谢过程改善胆汁酸稳态，具有抗炎和抗纤维化作用。
- 药物：包括贝特类药物（如非诺贝特和苯扎贝特）以及新型PPAR激动剂（如elafibranor和seladelpar）。
- 疗效：这些药物在改善肝生化指标和瘙痒症状方面表现出色，尤其是elafibranor和seladelpar在III期临床试验中显示出显著的生化改善和瘙痒缓解。
- 贝特类药物
- 作用机制：贝特类药物通过增加胆汁中磷脂输出和减少胆汁酸合成来改善胆汁淤积。
- 疗效：贝特类药物与UDCA联合使用可显著改善肝生化指标和瘙痒症状，且在真实世界研究中显示出改善无肝移植生存率的潜力。
如何制定个性化治疗策略？
在选择二线治疗时，临床医生必须综合考虑以下因素：
- 临床风险：包括疾病进展风险和纤维化阶段。
- PBC相关症状：尤其是瘙痒，这可能因奥贝胆酸而加重，而PPAR激动剂可能对其有改善。
- 合并症和同时用药：需考虑患者的其他健康问题和正在使用的药物。
- 药物安全性：特别是对于晚期肝硬化患者。
- 成本效益：药物的经济性也是选择治疗方案时的重要因素。
- 患者偏好：患者的生活方式和治疗意愿也应纳入考虑。
对于个体患者，风险分层应结合对治疗的生化反应以及基于年龄、合并症和纤维化阶段的总体预期寿命。对于年轻且存在晚期纤维化的患者，即使ALP接近正常，也应考虑更积极的治疗方案；而对于存在其他合并症且无纤维化证据的高龄患者，添加二线治疗可能并无益处。
PBC治疗策略
- 初始治疗：所有PBC患者应开始UDCA治疗（13-15 mg/kg/d），并在6-12个月后评估生化反应。
- 二线治疗：对于ALP > 1.5倍正常上限（ULN）或对UDCA不耐受的患者，应考虑添加二线治疗药物（如OCA、Elafibranor、Seladelpar或贝特类药物）。
- 高风险患者：对于高风险患者（如晚期纤维化、肝硬度 > 10 kPa、年龄 < 65岁），即使ALP接近正常，也应考虑更积极的治疗。
- 三联疗法：UDCA、OCA和PPAR激动剂的联合使用显示出协同效应，可能进一步改善生化反应和症状。
结论
PBC的个性化治疗需要综合考虑患者的疾病进展风险、症状、合并症和药物相互作用。尽管UDCA仍是首选的一线治疗，但对于反应不佳的患者，二线治疗药物如OCA和PPAR激动剂提供了重要的治疗选择。未来的研究应继续探索新型药物和联合治疗方案，以进一步改善PBC患者的预后和生活质量。