从特应性皮炎发病机制谈靶向治疗进展
从特应性皮炎发病机制谈靶向治疗进展
特应性皮炎（AD）是一种难治性、复发性、炎症性皮肤病，以反复发作的剧烈瘙痒和皮疹为主要临床表现，患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等特应性疾病。减少瘙痒症状和尽快清除皮疹是中重度AD患者最迫切的治疗需求。
一、AD发病机制的要点
AD的发病涉及遗传、免疫、感染、环境等多种因素，如表皮屏障破坏、微生物群失调、免疫反应改变均参与疾病的发生和/或恶化，其中皮肤屏障功能障碍和免疫功能失调是其发病的两个主要方面。
AD存在皮肤物理屏障、微生物屏障、化学屏障和免疫屏障等功能障碍。其中，表皮结构蛋白（聚丝蛋白、兜甲蛋白等）和结构性脂质（神经酰胺等）表达减少是AD皮肤物理屏障功能障碍的重要基础，也是影响体内免疫调节的重要机制。存在屏障功能障碍的角质形成细胞在受到外界变应原、微生物等刺激时可释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-25、IL-33、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1α、IL-1β和IL-18等上皮源性促炎因子，激活树突细胞和/或2型天然淋巴样细胞引发局部以IL-4、IL-13为特征的皮肤炎症反应，又进一步下调AD患者皮肤中结构蛋白的产生，从而加重已存在的皮肤屏障功能障碍，导致AD炎症的慢性反复发作和加重。
图1 特应性皮炎发病机制示意图IL：白细胞介素；TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素；Th：辅助型T细胞
二、靶向治疗药物的种类和特点
随着对AD发病机制研究的深入，研发出针对多种靶点的生物制剂与小分子药物。以IL-4/IL-13为主的上游Th2型炎症因子是AD发病的关键和核心，下游JAK-STAT信号通路也在AD的免疫反应失调中起重要作用，靶向Th2型炎症细胞因子以及JAK-STAT通路进行AD药物的开发成为热点。
1. IL-4Rα靶向药物：
AD患者外周血和皮损组织中IL-4、IL-13表达显著增加，且与疾病严重程度相关。度普利尤单抗（dupilumab）是首个且唯一特异性靶向IL-4Rα的生物制剂，可特异性地阻断IL-4和IL-13与IL-4Rα受体亚单位结合，抑制2型炎症。
2. IL-13靶向药物：
AD患者外周血和皮肤中IL-13水平增加，且与AD严重程度有关。IL-13靶向药物可特异性结合IL-13，从而抑制下游信号传导。2021年12月FDA批准曲罗芦单抗（tralokinumab）用于治疗 ≥ 18岁中重度AD患者。Ⅲ期临床试验（ECZTRA 1和ECZTRA 2）显示， 曲罗芦单抗治疗1 ~ 2周， 患者瘙痒、睡眠和生活质量显著改善。
3. IL-31靶向药物：
IL-31是Th2细胞释放的细胞因子，通过与神经元表达的IL-31受体结合，参与AD相关瘙痒，同时引发皮肤炎症和皮肤屏障破坏。尼莫利唑单抗（nemolizumab）是IL-31受体的靶向单抗，2022年日本批准用于治疗AD相关瘙痒。Ⅲ期临床试验表明，AD患者接受尼莫利唑单抗治疗16周，瘙痒程度视觉模拟尺评分（VAS）相对基线显著改善（尼莫利唑单抗组评分变化率为-42.8%，安慰剂组为-21.4%），EASI评分变化比例、皮肤病生活质量指数（DLQI）评分 ≤ 4分的患者比例和失眠严重程度指数（ISI）评分 ≤ 7分的患者比例均显著升高。
4. 其他靶点的生物制剂：
IL-22、IL-33和OX40等Th2炎症趋化因子在AD发展中发挥重要作用，相关的药物也在陆续开发中。非扎奴单抗（fezakinumab）是一种人源性单克隆IgG1抗体，可直接与IL-22结合，阻止IL-22/IL-22受体复合物（IL-22R1）的形成；Ⅱa期临床试验显示，治疗20周时，非扎奴单抗组特应性皮炎评分（SCORAD）相比基线的平均降幅（18.8分）大于安慰剂组（11.7分）。
5. JAK抑制剂：
JAK-STAT在AD的免疫反应失调中发挥重要作用，包括参与Th2细胞的过度反应、嗜酸性粒细胞的激活、B细胞的成熟、调节性T细胞（Tregs）的抑制。在AD炎症中，JAK过度激活、磷酸化STAT易位到细胞核、结合DNA并驱动基因转录导致疾病进一步发展。全球共有5种JAK抑制剂获批可用于治疗AD，中国目前有乌帕替尼（upadacitinib）和阿布昔替尼（abrocitinib）两种靶向JAK1的小分子口服抑制剂，批准用于难治性、中重度AD成人患者。
乌帕替尼与阿布昔替尼均显示出优异的临床疗效。巴瑞替尼（baricitinib）适用于对一种或多种抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。
6. 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂：
AD患者体内炎症细胞中PDE4水平明显增加。PDE4抑制剂选择性抑制PDE4，激活蛋白激酶A（PKA），抑制核因子κB和活化T细胞核因子（NF-AT）信号通路，减少下游细胞因子和趋化因子的释放，进而抑制炎症反应。克立硼罗（crisaborole）属于PDE4抑制剂，已批准局部外用于年龄3个月及以上轻度至中度AD患者。多中心随机双盲对照试验表明，相对于赋形剂组，克立硼罗治疗29 d，有效的受试者显著增加，实现了研究者静态总体评估（ISGA）评分和瘙痒评分的改善。
三、靶向治疗药物的选择和展望
AD患者中儿童及青少年占大多数，且以慢性AD为主，往往需要长期给药。生物制剂和JAK抑制剂等新型药物为中重度AD患者提供了更佳的治疗选择。
生物制剂对其靶点（IL- 4、IL-13、IL-31等）具有高度特异性，对其他分子或通路几乎不产生“脱靶”效应。由于针对IL-13、IL-31等靶点的药物只作用于单一靶点，理论上药物疗效不如IL-4Rα靶向药物，因其可同时阻断IL-4与IL-13两条通路，对Th2细胞以及下游的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖都有更好的抑制作用，这在以往的临床研究中也得到证实。
JAK抑制剂可多靶点抑制AD相关细胞因子，具有快速控制瘙痒、口服便利、可灵活调整剂量等优势。生物制剂是单靶点抑制关键细胞因子，起效较JAK抑制剂相对慢，但在总体疗效、安全性、药物间相互作用、儿童应用等方面独具特点。
随着精准医学的迅猛发展和对疾病的理解越来越深刻，针对AD的发病机制2型炎症，精准靶向治疗不仅让患者皮炎消退、瘙痒缓解，还能降低可能伴发的过敏性鼻炎、哮喘等共病的风险。未来的方向是将精准医学与AD的个性化治疗结合起来，根据个体化的临床表型、免疫表型和分子表型等信息，对AD人群进行多维度分层（如年龄、发病年龄、疾病持续时间、种族背景、分子亚型以及生物标志物等），进一步提高AD药物治疗和长期管理的效率和成功率。