重医附一院团队发现肿瘤诊疗新突破：IGF2或成关键分子标志物
重医附一院团队发现肿瘤诊疗新突破：IGF2或成关键分子标志物
11月15日，重庆医科大学附属第一医院（重医附一院）分子肿瘤及表观遗传学重庆市重点实验室李洪忠研究员、任国胜教授团队联合重庆医科大学药学院万敬员教授团队在国际权威期刊Journal of Clinical Investigation（《临床研究杂志》）上发表重要研究成果。该研究揭示了胰岛素样生长因子2（Insulin-like growth factor 2，IGF2）在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，为肿瘤诊疗提供了潜在的分子标志物和治疗靶点。
研究团队发现，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）来源的IGF2通过调控CAFs的促癌功能，构建物理和化学屏障，抑制CD8+T细胞浸润及抗肿瘤活性，从而促进肿瘤免疫逃逸与免疫治疗耐药。
研究团队首先对临床三阴性乳腺癌与结肠癌组织进行转录组测序分析，发现免疫排除型肿瘤组织中高表达IGF2基因。通过单细胞测序分析、单细胞空间转录组分析、流式细胞术、Western blot及免疫荧光等技术，证实了IGF2表达及其对肿瘤微环境的调控作用。
为研究IGF2在成纤维细胞上的功能，研究团队利用IGF2全敲基因鼠（IGF2-/-）及IGF2条件性敲除基因鼠（IGF2 cKO），并结合流式细胞术、质谱流式技术及单细胞测序分析，在多种小鼠肿瘤模型中证实IGF2敲除能够显著促进肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润，并增强其肿瘤杀伤功能，从而抑制肿瘤生长。
此外，研究团队在小鼠肿瘤模型中评估了IGF2敲除及IGF2/IGF1R抑制剂Linsitinib联合免疫拮抗点阻断疗法（immune checkpoint blockade，ICB）在肿瘤治疗中的作用，发现IGF2信号阻断可显著增强ICB疗效，抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存时间。在临床肿瘤患者中，治疗无反应者的血浆IGF2水平显著高于治疗有反应者，提示血浆IGF2水平可作为肿瘤患者免疫治疗疗效判断的有效标志物。
该研究首次揭示了IGF2作为关键上游因子调控CAFs功能介导肿瘤免疫逃逸的分子机制。此外，研究还表明IGF2有作为液体活检生物标志物的潜力，可用于评估临床免疫治疗疗效。