套细胞淋巴瘤一线治疗的现状和6个改善措施
套细胞淋巴瘤一线治疗的现状和6个改善措施
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的5-7%。近年来，随着靶向药物的发展，MCL的治疗取得了显著进展。本文将从当前标准治疗方案出发，探讨六个可能改善一线治疗的方向。
MCL的一线治疗现状
MCL尽管在近年来治疗上有所进展，但很大程度上仍无法治愈，且与不良结局相关。复发/难治性（R/R）患者的治疗在数量和缓解持久性方面存在局限性，因此提高一线（1L）治疗的疗效，特别是最大化首次缓解的持续时间，对于获得良好的长期预后至关重要。随着1L治疗变得更加有效，提高耐受性也成为越来越现实的目标。靶向药物目前是复发/复发性MCL的治疗支柱，但也正在一线治疗中建立新的、改变范式（paradigm）的地位。
初治MCL的当前标准治疗（SOC）
适合移植患者
一线 MCL 治疗需要根据是否适合自体干细胞移植（ASCT）对患者进行划分，既往使用的年龄阈值为65岁。适合移植患者通常接受阿糖胞苷为基础的化疗（CIT）、首次缓解期ASCT巩固和利妥昔单抗维持治疗（MR）。但一项正在进行的 ASCT 随机化3期研究 (ECOG-ACRIN EA4151) 采用的年龄阈值为70岁。
ASCT的获益：2005年Blood 发表的MCL欧洲网络 ASCT 研究首次确定 ASCT 在首次缓解期的获益，研究将接受CHOP或R-CHOP 诱导治疗的患者随机分配至 ASCT 或干扰素α维持治疗组。长期随访显示 ASCT 的生存获益更优，但在接受利妥昔单抗治疗的患者亚组中OS获益并不显著。
阿糖胞苷的获益：MCL Younger研究确定了阿糖胞苷在诱导 CIT 中的获益。年龄≤65岁的患者随机接受 R-CHOP 单药治疗或与利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷和顺铂 (R-DHAP) 交替治疗，随后接受ASCT。在长期随访后和校正 MIPI 评分后，含阿糖胞苷组的PFS（中位数9.1 vs 4.3年）和总生存期 (OS) 显著更优。
维持治疗的获益：LyMA 研究确定了 MR 的获益，该研究将患者（在 R/铂类/阿糖胞苷诱导和 ASCT 后）随机分配至3年 MR 组或观察组。MR与 PFS 的显著改善相关，7年 PFS 率分别为79%和47%。
不适合移植患者
对于不适合移植患者，随机 BRIGHT 和 STiL NHL1 研究均证实苯达莫司汀/利妥昔单抗 (BR) 非劣效于R-CHOP，并为 BR 作为 MCL 的一线SOC 奠定基础。BRIGHT研究的5年随访证实 BR 与 R-CHOP 或R-CVP相比可改善PFS，但无显著 OS 获益（MCL患者：PFS HR=0.40）。
改善一线治疗的方向
这些一线治疗方法仅具有中期的疾病控制，长期预后不佳，大多数患者在5-10年内进展，此后通常结局较差，需要进一步改善一线治疗，为此提出了6个可能的方向（图1）。
(1)优化CIT骨架
对于年轻患者，强化方案R-HCVAD有过研究，但由于毒性未进一步开发。有一种高效的替代方法就是将 BR 与阿糖胞苷相结合，其利用BR 优于 R-CHOP 并加用阿糖胞苷。ASCT 前给予 3个周期BR 和3个周期利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷 (BR/RC)，诱导结束的完全缓解 (CR) 率为90%，ASCT后 MRD 阴性率为100%。
在老年患者中，改善 CIT 的手段包括加用硼替佐米和阿糖胞苷。在 LYM-3002 研究中，硼替佐米替代 R-CHOP 中的长春新碱获得了更好的结果，包括改善OS。然而在该患者人群中，BR取代了R-CHOP，且ECOG-ACRIN E1411研究显示在 BR 基础上加用硼替佐米并不优于 BR 单药，因此硼替佐米尚未常规纳入 SOC 一线治疗方案中。
(2)在CIT中加入靶向药物
BTK 抑制剂 (BTKi) 改变了 MCL 的治疗，单药治疗 R/R 的疗效令人印象深刻，因此有工作组已将 BTKi 并入一线治疗，但年轻和老年患者的方案也各不相同。在适合移植的患者中，TRIANGLE研究考察了伊布替尼与 R-CHOP/R-DHAP 诱导和 MR 联用（联合或不联合ASCT）的情况。伊布替尼在 R-CHOP 诱导治疗中仅给药3个周期，限时维持治疗持续时间为2年。在接受 ASCT 的患者中加入伊布替尼可显著改善3年无失败生存率 (88% vs 72%)。
在老年患者中，SHINE研究比较了在 BR 基础上加用伊布替尼与单用BR；所有患者均接受MR，并继续使用伊布替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性。加入伊布替尼后观察到中位 PFS 和至下次治疗时间 (TTNT) 显著改善（PFS：81个月vs. 53个月；TTNT：未达到vs. 92个月）。
(3)重新定义ASCT的作用
MCL欧洲网络研究证明，对于使用 (R)CHOP 骨干的首次缓解患者，巩固 ASCT 具有生存优势，虽然R-CHOP 治疗的获益不明显。多项回顾性研究研究最近重新探讨了该问题，但结果相互矛盾。北美套细胞淋巴瘤项目认为接受 ASCT 的患者的 PFS 和 OS 更优，而Flatiron 真实世界分析显示 ASCT 使用率低，对 TTNT 或生存期无显著获益。
(4)改善维持治疗
已对 MR 的替代方案和加其他药物方案进行探索。在 FIL MCL0208 研究中，与年轻患者相比，ASCT后来那度胺维持治疗的PFS 延长，但来那度胺的毒性和对照组缺乏利妥昔单抗限制了该方案。ECOG-ACRIN E1411研究证明，在BR 为基础诱导治疗的患者中，利妥昔单抗 +来那度胺(R2) 维持治疗无 PFS 获益。而MCL R2 Elderly研究显示， R2 与利妥昔单抗单药维持治疗相比具有 PFS 获益，但无 OS 获益，且以增加毒性为代价。
(5)利用靶向药物组合来省略化疗
鉴于靶向药物的疗效，正在研究多种尽量减少或省略化疗的联合治疗。BTKi/抗CD20单克隆抗体 (mAb) 双药、BTKi/BCL2i/抗CD20 mAb三药方案、来那度胺/利妥昔单抗(R2)为基础的三药治疗等方案都在研究中。
(6) MRD引导治疗
有充分的证据表明，MRD阴性可为 MCL 提供有利的预后，使其成为治疗降级的触发因素。多项 MCL 研究纳入MRD 引导的停药，包括AVO、BOVen、阿可替尼/R2和维奈克拉/R2 研究。
结论
正在进行的关键研究可能很快重塑 1L MCL 治疗前景。第一个可能的变化在于省略（BTKi 增强CIT诱导后和 BTKi 增强维持治疗前的）ASCT（假如TRIANGLE研究的结果在长期随访中得以维持）。与这些研究相平行，无化疗方案的开发可能预示着另一个范式转变。很多3期研究正在进行中，无疑还会有更多的研究，无化疗方案不仅与CIT对比，还要与 CIT 联合靶向治疗对比。
1L MCL治疗中最模糊的是 MRD 的作用。虽然基于 MRD 阴性的治疗降级很有吸引力，但最近的研究和理论问题导致在新的 SOC 实施之前还需要谨慎和精心设计的随机研究。有影响的试验还需要采用广泛可用、标准化、可靠和尽量所有患者均可负担的 MRD 检测。
在过去十年中，MCL已经成为一个积极的研究领域，1L治疗中有许多新药和新方案（包括靶向药物），也有许多陷阱。尽管如此，仍可乐观地认为，MCL的治疗可能在未来几年显著进步，新的安全治疗可为所有患者产生持久的首次缓解-甚至可能是一线治愈。