化学药品药学研制现场核查常见问题分析

化学药品药学研制现场核查常见问题分析

药品研发数据是支持药品审评对药品安全性、有效性、质量可控评价的重要证据，是药品注册现场核查的重要内容。随着《药品管理法》和《药品注册管理办法》的修订与实施，药品注册核查也发生了新的变化。本文对近2年化学药品药学研制现场核查情况进行梳理，分析了研制现场核查要点的变化和常见问题，为新法实施后药品注册申请人加强药品研发管理提供思路。

药学研制现场核查要点

2021年发布的《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》中，药学研制现场核查要点包括质量管理、处方工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）、质量控制、对照品和参比制剂、稳定性、数据可靠性9个方面。相比2008年的核查要点，2021年核查要点在以下几个方面进行了深化：

1. 质量管理：将质量管理作为一个专项进行描述，包括组织机构与人员、研究记录、文件和记录、变更和偏差管理、委托研究5个方面的要求。强调了药物进入临床阶段后的变更和偏差管理。

2. 技术转移：新增技术转移核查要点，关注研制过程中所获取的产品知识和经验是否转移给生产企业，以及生产企业是否有能力实施被转移的技术。

3. 样品试制与质量控制：将2008年核查要点中的样品试制、质量、稳定性研究及样品检验，深化为样品试制、原辅包、质量控制、对照品、稳定性，并增加了参比制剂的相关要求。

4. 数据可靠性：在2008年核查要点关于申报资料真实、一致、可追溯的基础上，进一步明确研制单位应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。

近2年化学药品药学研制现场核查概况

对2020年4月—2022年4月期间的研制现场核查进行分析，共筛选了189个化学药品的药学研制现场核查。其中，2020年7月1日前按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第134号）集中受理品种83个，发现问题352项，平均每个品种发现问题4.2项；2020年7月1日后按2020年《药品注册管理办法》受理的品种109个，发现问题502项，平均每个品种发现问题4.6项。

从发现问题的统计分析来看，质量管理方面的问题最为突出，其次是质量控制、对照品和参比制剂、数据可靠性方面的缺陷。对于2020年7月1日后受理品种，质量管理、技术转移两方面的发现问题较之前有明显的增长趋势。

药学研制现场核查常见问题分析

3.1 质量管理

质量管理方面的问题主要包括：

• 制度不健全：缺少关键性质量管理文件，文件缺乏适用性，内容规定不详。
• 人员培训不到位：相关人员不熟悉操作流程或管理要求。
• 文件规定和实际执行不一致：记录不完整，偏差管理、变更管理不符合要求。
• 委托研究管理不到位：对委托方的能力评估不足，文件和样品交接不可追溯。

3.2 质量控制

质量控制方面的主要问题有：

• 申报资料与原始记录不一致。
• 分析方法学验证不规范。
• 检验报告不规范，引用厂家报告或自委托检验结果的项目缺少标注/说明。
• 仪器设备校验和使用不规范。

3.3 对照品和参比制剂

对照品和参比制剂方面最常见的问题有：

• 未按要求贮存和使用。
• 对照品未按要求进行标定。
• 使用时间早于入库时间，入账数量记录不全。

3.4 数据可靠性

数据可靠性的主要问题包括：

• 纸质、电子数据无法追溯。
• 电子数据可靠性保障不足。
• 电子数据保存不规范。
• 选择性使用数据。
• 支持结论的部分信息未在申报资料中描述。

3.5 技术转移

技术转移方面的主要问题有：

• 未按规定方式转移，缺少正式的转移文件和记录。
• 技术转移方案或计划内容不全。
• 技术转移过程不规范，未进行必要的分析评估。
• 转移内容不完整，未进行分析方法的转移确认。

探讨与建议

研制现场核查是基于申报资料，通过原始记录和数据、药品研制合规性、数据可靠性，确认申报资料真实性、一致性的过程。近2年研制现场核查中发现质量管理、质量控制、数据可靠性、技术转移是研制现场核查的主要问题。进一步分析各问题都不是孤立存在的，关键在于药品研发阶段是否建立了成熟的质量管理体系，进而实现研发与生产的有机衔接。

药品研制单位应重视2021年核查要点中的新要求新变化，将其放在国内外法规指南变化的大环境中去理解，结合研制现场常见问题和企业实际情况，通过自查确定当前药学研制的工作中的不足，以完善质量管理，在实践中持续改进药品研制的管控要求，减少研制过程中的相关问题和风险。

药学研制工作质量直接影响药品能否上市及上市速度，该阶段的研究工作是证明药品质量的关键证据。通过本分析研究，希望为制药行业进一步加强药学研究工作，做好药学研制现场核查准备提供参考。