西安交大一附院心内科在心血管药物研究领域取得重要突破

西安交大一附院心内科在心血管药物研究领域取得重要突破

近日，国家自然科学基金委发布项目获批通知。西安交通大学第一附属医院心内科2024年再创佳绩，荣获包括1项重点项目、1项杰出青年基金和1项国际合作项目在内的11项基金。其中，心血管病医院院长袁祖贻教授作为负责人申请的重点项目、吴岳教授作为负责人申请的杰出青年基金项目、以及王胜鹏教授作为负责人申请的重大国际(地区)合作项目均获批；同时郭宁教授等获批面上及青年项目等共8项，系医院心内科近年获批国科金的最佳成绩。

在基础研究方面，袁祖贻、吴岳教授团队在微生物代谢和心血管药物互作机制方面取得系列重要进展，2024年上半年在Cell子刊Cell Metabolism（影响因子：29.0）、Cell Host Microbe（影响因子30.3），及Journal of Hepatology (影响因子：25.7)，以及Cir Res和JCI等发表系列论著，受到国际学术界关注。

心血管疾病多为慢性病，需要长期口服药物进行一级和二级预防，每年心血管疾病口服药物消耗达上千亿，但其疗效和副作用因人而异。近期研究逐渐发现，这种药效变化可能同肠道菌群的功能差异有关。口服药物科引起菌群的代谢功能改变：药物进入肠道，造成菌群的谱型、分布、功能变化，从而导致菌群的次生代谢产物变化，如胆汁酸、短链脂肪酸、氨基酸等等，后者可能调控疾病的进程，也影响药物的药效和副作用。

他汀类药物是治疗冠心病的“基石”，在临床上广泛使用。然而，临床大数据结果发现，心血管药物的基石他汀容易造成副作用——糖耐量异常。但他汀类药物引起葡萄糖代谢紊乱的机理尚不明确。在袁祖贻教授指导下，课题组聚焦他汀同肠道菌群的交互作用开展了深入探索。通过测定人群队列的菌群变化，发现他汀类药物能够引起糖代谢紊乱、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）异常降低和胰岛素抵抗，提示作用机制可能与GLP-1存在关联。研究团队基于宏基因组学和代谢组学联合分析的方法，探究肠道菌群及其代谢物与他汀导致糖稳态失调的相互作用，发现肠道菌群（梭状芽孢杆菌）通过降低鹅去氧胆酸（CDCA）向熊去氧胆酸（UDCA）转化从而抑制GLP-1水平。并通过多个动物疾病模型，验证了“他汀类药物通过降低肠道梭状芽孢杆菌来抑制UDCA水平加重胰岛素抵抗”这一分子机制（图1）。随后，对服用他汀类药物的患者进行熊去氧胆酸的临床干预治疗，发现联合治疗方案能够增加患者GLP-1水平，改善胰岛素抵抗。该研究揭示了他汀通过肠道菌群-胆汁酸稳态导致糖稳态失调的新机制，并通过临床试验显示了他汀联合熊去氧胆酸的潜在临床应用价值，为降脂治疗提供了新策略。该研究发表于《细胞•代谢》（Cell Metabolism）杂志。

图1. 他汀通过肠道菌群造成糖耐量异常

阿司匹林亦心血管药物基石。然而，超过90%服用阿司匹林的患者会出现肠道副作用。传统观点认为阿司匹林造成的肠道环氧合酶活性抑制介导其损伤作用。但近期研究提示肠道菌及代谢也发挥作用，但具体机制不明。在袁祖贻教授指导下，课题组发现阿司匹林造成了肠道菌群失衡，减少了益生菌和一些胆汁酸的产生，从而抑制肠道干细胞的自我更新和肠道黏膜的修复功能（图2）。课题组建立阿司匹林干预的临床队列，深入探索肠道菌和代谢谱变化，发现我们发现一种益生菌——戈式副拟杆菌（P. goldsteinii）——生长受到口服阿司匹林的明显抑制。进一步的代谢组学分析显示，P.goldsteinii的胆汁酸代谢产物，包括熊去氧胆酸（UDCA）和7-酮石胆酸（7-keto-LCA），均具有保护肠道通透性、促进肠道黏膜损伤修复和保护肠道干细胞功能的重要作用。课题组发现发现7-酮石胆酸是一种未被报道过的胆汁酸受体抑制剂，能够激活肠道自我更新，抵抗阿司匹林造成的肠道损伤。补充戈式副拟杆菌或7-酮石胆酸，能够显著改善阿司匹林诱发的肠道副作用。该研究发表于《细胞•宿主和微生物》（Cell Host Microbe）杂志。

图2阿司匹林通过肠道菌群造成肠道微环境紊乱。Aspirin,阿司匹林；P.goldsteinii,戈氏副拟杆菌；hdhA,一种胆汁酸代谢酶；CDCA,鹅脱氧胆酸；UDCA,熊去氧胆酸；FXR，法尼醇受体X；Stem cell，干细胞；Paneth cell，潘氏细胞；Goblet Cell，杯状细胞。

在心血管学科的探索之路上，西安交通大学第一附属医院心内科在袁祖贻教授的带领下，不仅致力于提升临床诊疗水准和增强专科的区域影响力，同时也深耕科研探索和临床成果的转化，结出累累硕果。展望未来，心内科团队将继续以患者为中心，推进科研创新，并将创新成果转化为提升临床服务的实策，确保患者真正受益，为守护心血管健康贡献力量。

原文链接：
Http://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.027
Http://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.027