肺癌晚期脑膜转患者，双倍奥希替尼带来转机！
肺癌晚期脑膜转患者，双倍奥希替尼带来转机！
导读：本文分享了一例罕见的肺癌晚期脑膜转移患者长达7年的治疗经历。通过综合运用放疗、化疗、靶向治疗等多种手段，患者在诊断脑膜转移后仍存活2年7个月。文章详细记录了治疗过程中的关键节点和经验总结，为临床实践提供了宝贵参考。
这是我管理的第一个恶性肿瘤脑膜转移的患者，使用了放疗、化疗、靶向治疗等多种手段综合治疗，肺癌晚期生存7年，诊断脑膜转移生存时间2年7个月，正是因为这个患者，我开始系统地研究脑膜转移，进入了互联网这个大家庭。
脑膜转移病例分享：
常规治疗（2次化疗1次放疗）：
为减少患者的痛苦，选择了副反应最轻的吉西他滨进行化疗，6周期后肿瘤缩小，观察2年后再次进展。
2016年1月，行右肺上叶小结节放疗66Gy，复查结节消散
10个月后，复查肿瘤标志物CEA升高，肺部CT、肝脏超声未发现复发，谨慎考虑后，行头颅核磁增强，发现颅内新发2个小转移灶。
二次复发后治疗：
进行伽马刀放疗后，复查肿瘤活性消失。继续用吉西他滨+顺铂化疗巩固4周期。
脑转移伽马刀放疗：
2017年4月，患者出现四肢无力、听力下降、视力下降，恶心进行性加重，这些都是典型的中枢神经系统症状，但是同一周查了2次核磁增强，都没发现异常，怀疑脑膜转移。
进行腰穿抽出淡黄色脑脊液并发现癌细胞 ，化验血液CEA：10、脑脊液CEA：40。
进行鞘内灌注甲氨蝶呤2次无效，症状继续迅速加重，出现恶心，呕吐、卧床不起，和家属交代病危。
后续盲试奥希替尼双倍剂量，仅仅3天后状态从病危恢复至正常。
2017年10月（半年后），复查CEA上升但体感无变化，复查骨扫描发现骨转移病灶增多，外周血NGS检测发现EGFR 21突变和MET扩增 ，尝试联合治疗：奥希替尼160mg+卡博替尼40mg，1月后复查CEA完全正常。
2017年12月，患者稳定3个月后，复查CEA再次升高。
继续口服奥希替尼160mg，卡博替尼加量至80mg。复查CEA暂时稳定，但未降至正常。
2018年1月，患者出现耳鸣、耳聋，共济失调，眼睑下垂，右眼外斜视，血液CEA再次升高，考虑再次脑膜进展！
由于当时国内开展脑膜转移治疗的地方不多，只能再次进行基因检测并尝试多种靶向药联合治疗。再次抽血进行NGS检测发现EGFR 21 N-RAS PIK3CA三突变。
尝试奥希替尼＋舒尼替尼/奥希替尼+阿昔替尼/奥希替尼+仑伐替尼/厄洛替尼脉冲+抗血管生成药全部失败，患者卧床不起，靶向治疗无计可施。决定转换治疗思路——化疗！
转换思路：化疗？
由于血-脑脊液屏障存在化疗对脑膜转移疗效不佳的情况，故而尝试全脑放疗进一步开放血脑屏障、脑脊液屏障（3~6月），增加化疗药在脑脊液中的浓度。
2018年2月，行全脑放疗后应用贝伐珠单抗+培美曲塞化疗一周期后症状明显好转，证明脑脊液内有足够的化疗药可以控制肿瘤细胞，继续维持化疗（贝伐珠单抗+培美曲塞），一共8周期，病情稳定半年后再次进展。
2018年9月，原症状开始继续加重，复查血CEA上升。因为全脑放疗不会永久开放血脑脊液屏障，考虑屏障再次封闭，导致病情进展，推测培美曲塞没有耐药。前往哈尔滨尝试进行鞘内化疗。
第1天， 查脑脊液CEA：480，使用培美曲塞50mg鞘内灌注；
第3天，在鞘内化疗前复查脑脊液CEA：440，继续灌注培美曲塞80mg；
半月后体感开始好转；
第2周期（21天）改为培美曲塞80mg，每3周1次
第3周期灌注前查脑脊液CEA：40，症状明显改善！
2018年12月，鞘内灌注3周期后10天，耳鸣、耳聋症状再次加重，出现肢体活动不灵，咬肌无力。查血CEA轻度升高，考虑脑膜再次进展可能。复查血液基因检测：N-RAS突变消失，查到EGFR 21突变、RET突变。由于卡博替尼有RET靶点，更换为原靶向方案。
2019年1月，口服奥希替尼＋卡博替尼，1周后复查CEA有所下降 体感症状不再加重，考虑靶向耐药后通过化疗让靶向药复敏的可能。
2019年2月，患者症状再次进展，至此，靶向治疗、培美曲塞、甲氨喋呤鞘内化疗全部耐药！
由于血液肿瘤阿糖胞苷是可以鞘内化疗的，而肺癌化疗药物吉西他滨是阿糖胞苷类似物，所以和家属充分沟通，走投无路的情况下尝试吉西他滨鞘内化疗：下ommaya囊后继续鞘注吉西他滨10mg 每周1次，疗程21天，复查脑脊液CEA逐渐下降，提示吉西他滨有效，而且几乎没有不良反应。
很遗憾，1个月后症状再次进展。
2019年3月， 尝试吉西他滨剂量爬坡至40mg，无不良反应，但是依然无效。分析脑脊液有PGP糖蛋白的存在，可以迅速把脑脊液内的化疗药代谢掉。既往培美曲塞鞘内给药时间是第1天和第3天，后面的18天属于相对空窗期。尝试改变培美曲塞鞘内化疗间隔时间为每周1次，以增加药物在脑脊液内的时间。鞘内化疗方案：培美曲塞50mg 每周1次。
2019年4月，复查脑脊液CEA恢复正常， 脑膜转移症状也在缓慢改善。
2019年6月（3月后），再次进展！按照增加治疗强度的原理尝试吉西他滨50mg，每周3次！剂量逐渐爬坡到100mg/次，出现副反应——意识障碍！减量停药后好转。大剂量治疗后复查脑脊液CEA完全恢复正常，颜色透明，从化验指标上看疗效明显！但是中枢神经系统并没有改善！由于既往都是通过脑脊液标志物检测和临床症状判断病情，为了进一步明确患者的具体情况，复查核磁，发现颅内囊周围种植转移、水肿严重。
出现颅内种植转移：
这个患者病程近7年，在2017年4月出现脑膜转移，通过双倍奥希替尼6个月后再进展，后用双倍奥希替尼+卡博替尼稳定了3个月，卡博替尼加量再稳定1个月，全脑放疗加静脉化疗控制了半年，鞘注培美曲塞稳定3个月，再挑战双倍奥希替尼+卡博替尼稳定1个月，鞘注吉西他滨稳定1个月，下囊后修改培美曲塞给药频率为1周1次，再次控制，耐药后修改吉西他滨给药频率，病情又获得缓解，最终因为颅内转移脑水肿去世。
总结经验：
1.双倍奥希替尼仍然是脑膜转移靶向治疗的基石，有效的靶向药联合鞘内化疗可能是脑膜转移患者最佳的治疗手段，单纯的靶向治疗或者鞘内化疗无法控制多线治疗的复杂病情。
2.卡博替尼可能会进入血-脑脊液屏障，不少耐药的患者联合用药后继续有效。
3.放疗可能开放血脑屏障，也可能增加化疗、靶向药物进入脑脊液的剂量，这位患者全脑放疗后通过静脉化疗获得了良好的脑膜转移控制效果。
4.培美曲塞耐药后可以尝试序贯吉西他滨鞘内化疗，我既往给6位腺癌脑膜转移和1位鳞癌脑膜转移的患者尝试过吉西他滨鞘内化疗，有1位患者无效，剩下的患者虽然获益，但是1位出现严重的脑膜炎，用激素控制后缓解。2位患者出现了严重的骨髓毒性，其中1位患者因为血小板过低出现了脑出血。以上有效的患者都大幅度延长了预期生存时间，很多脑膜转移患者都是多线治疗的情况，骨髓储备功能差，更容易出现骨髓抑制，需要严密监测。
5.下囊后无论是鞘内给药还是抽脑脊液化验都特别方便，而且脑脊液的流动方向是从脑室流向脊髓，腰穿需要药物逆流而上进入脑室，而囊内给药可以让药物按照生理性脑脊液流动的方向运动，可能效果更好，我管理过的下囊的患者整体上生存期都长于腰穿的患者。
6.由于脑脊液内药物代谢更快，小剂量密集方案鞘注化疗可能比单次大剂量方案疗效更好。
7.肿瘤的进化能力很强，越往后越难治疗，总体的治疗原则还是尽早选用更强、更多的治疗手段去控制，才能获得更好的疗效。