这个家族遗传痴呆和过早死，1000多人中只有2人和正常人一样
这个家族遗传痴呆和过早死，1000多人中只有2人和正常人一样
在哥伦比亚一个庞大的家族中，1000多位成员因遗传突变而早早患上阿尔茨海默病，通常在47岁左右确诊，随后在10年内因并发症离世。然而，在这个被疾病困扰的家族中，有27人因为携带APOEch突变而延缓了发病时间，其中更有2人像正常人一样度过一生。这一发现为阿尔茨海默病的预防和治疗带来了新的希望。
2019年11月，一篇发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的论文首次揭示了一位特殊的女性。她出生在全球最大的、因遗传而患早发性阿尔茨海默病的家族中，但幸运的是，她一直保持正常的认知功能，直到70多岁。
这个家族约有6000人，其中约1200人携带PSEN1基因的E280A突变。这种突变会导致早老素-1异常，进而引发淀粉样前体蛋白（APP）降解异常，导致Aβ42（一种淀粉样肽β）显著增多，促进淀粉样斑块的形成。这种突变是常染色体显性遗传，只要携带一个突变的等位基因就足以引起阿尔茨海默病。
图片来源：Pixabay
研究团队对这位女性的基因组进行了全外显子组测序，发现了一个惊喜：除了PSEN1突变之外，她还携带两个APOE3等位基因的罕见突变（APOEch）。APOE3基因编码载脂蛋白E，在人体脂质代谢中具有关键作用。研究表明，APOE3携带者更不容易患阿尔茨海默病。
最新研究显示，这个家族中另外27名携带PSEN1突变和一个APOEch突变的成员，出现认知障碍的时间比只携带PSEN1突变的人晚5年，这可能与他们脑血管中淀粉样蛋白斑块较少以及大脑中tau蛋白更少有关。
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除了APOEch突变，研究团队还在家族中发现了一位携带RELN-COLBOS突变的男性。这种突变可以增强络丝蛋白的功能，络丝蛋白在调节神经元迁移、皮层发育等中具有关键作用。研究显示，这位男性在67岁之前认知功能都十分完整，这可能与他大脑中病理性的tau缠结较少有关。
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这些发现为阿尔茨海默病的预防和治疗带来了新的希望。研究团队表示，了解tau磷酸化的信号通路及其带来的其他影响，或有助于理解这些患者为什么可以受到关键的保护。这些发现对于指导阿尔茨海默病的治疗或将至关重要。