中国科大团队揭示肾上腺非依赖性应激血糖代谢调控新机制
中国科大团队揭示肾上腺非依赖性应激血糖代谢调控新机制
自然界中，快速的能量供应对个体在应激反应中的生存至关重要。当面临威胁时，大脑通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-肾上腺髓质（SAM）轴启动信号级联通路，升高血糖水平，做出“战斗或逃跑”反应。然而，在面对不同应激源时，体循环中的皮质酮水平通常需要10-45 min才达到峰值，这与“战斗或逃跑”模式不符，因为机体在急性应激（如遭遇捕食者）时需要立即调动葡萄糖供应以应对应激。因此，了解葡萄糖释放的时间窗以及是否存在其他更快速的途径介导应激时的葡萄糖释放是非常重要的。
2024年10月5日，中国科学技术大学刘际研究员团队在Nature Communications上发表题为“Hypothalamus-sympathetic-liver axis mediates the early phase of stress-induced hyperglycemia in the male mice ”的研究论文。该研究发现应激血糖释放至少可分为两个阶段：第一个快速阶段是由下丘脑（室旁核到下丘脑腹内侧核）-交感神经（中缝苍白核到中外侧核）-肝（HSL）轴活动介导的；第二个延迟阶段是由肾上腺活动介导的。阻断HSL轴的活性会削弱捕食诱发的逃跑反应，表明HSL通路的活性是应对应激所必需的。该研究为理解应激与能量平衡的复杂相互作用关系提供新的理论基础，有助于更全面的理解中枢在调控机体葡萄糖稳态中的重要作用。
在这项研究中，通过化学遗传学方法作者发现，与对照组相比，腹腔注射CNO导致实验组血糖水平升高。为了进一步证实结果，作者采用光遗传学方法探究下丘脑室旁核（PVN）中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元（PVNCRH）的神经元活性。正如预期的那样，脑切片的体外电生理记录显示，当暴露于蓝光时，PVNCRH神经元的活性增加。与化学遗传学数据一致，光刺激CRH神经元导致血糖水平和皮质酮水平显著升高，这表明PVNCRH神经元的激活确实能够调节葡萄糖水平。并且应激血糖升高的延迟阶段依赖于HPA轴活性（图1）。
图1. PVNCRH神经元调节急性应激中葡萄糖的释放
接着作者通过病毒示踪、光遗传学、药理学等技术证明了PVNCRH-下丘脑腹内侧核（VMH）环路对急性应激时葡萄糖快速释放的必要性（图2）。
图2. PVNCRH→VMH环路介导应激葡萄糖释放的早期阶段
作者利用膜片钳、活细胞成像和蛋白质免疫印迹法进一步解析了CRH信号激活VMH中CRH受体亚型2（CRHR2）的分子机制，通过CRH受体胞内信号引起GABAA受体β3亚基在S408/409处的磷酸化，减少GABAA受体的膜转运，导致抑制性突触后电流的降低进而兴奋VMH神经元（图3）。
图3. VMH中CRH信号通过抑制GABAA受体β3亚基的膜转运抑制突触后抑制性传递
最后作者利用病毒示踪、光遗传学和基因敲除技术解析了一条从PVNCRH→VMH→中缝苍白核（RPa）→交感神经→肝脏（HSL轴）的血糖调控环路，有别于经典的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导的应激血糖缓慢升高（图4）。
图4. VMH的CRH信号通过RPa→IML(中间外侧核)→交感神经→肝脏途径调节葡萄糖代谢
为了进一步证实下丘脑CRH信号与肝脏之间的直接联系，作者利用了跨突触逆行示踪病毒伪狂犬病毒（PRV），发现了PVNCRH和VMHSF-1（类固醇生成因子1（SF-1）是一种孤儿核激素受体，在VMH中特异性表达）与肝脏均存在连接。作者发现HSL轴介导的应激期间葡萄糖的释放出现在更早的时间窗。在模拟接近的捕食者时，动物会开始逃逸并躲进巢穴，当通过局部注射Astressin2B（CRHR2拮抗剂）阻断VMH中的CRH信号时，作者发现逃离巢穴的潜伏期延长，飞行速度降低。这表明VMH中的CRHR2对于捕食性线索诱导的飞行反应是必要的，是“战斗或逃跑”反应所必需的（图5）。
图5. VMHCRHR2是“战斗或逃跑”反应所必需的
综上所述，作者揭示了应激肽CRH启动的葡萄糖释放由快速和延迟两个阶段组成，分别由HSL和HPA轴调节（图6）。早期阶段由PVN-VMH-Rpa-交感神经系统介导，在急性应激反应期间独立于肾上腺活动来维持葡萄糖的快速供应，这对个体在应激反应中的生存至关重要。
图6. VMHCRH信号通过调节肝脏活动介导应激过程中葡萄糖快速释放
中国科学技术大学生命科学学院博士后刘玲、信息科学与技术学院博士后黄兆欢、生命科学学院博士后张健为论文的共同第一作者。中国科学技术大学刘际研究员为论文的通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、中科大青年创新基金、中国科学技术大学类脑智能技术及应用国家工程实验室、中科院脑功能与脑疾病重点实验室和脑启发智能感知与认知教育部重点实验室支持。
通讯作者介绍
刘际，中国科学技术大学，特任研究员，博士生导师，长期从事中枢神经环路对饮食行为和能量代谢的整合调控研究。在Neuron、Nat Metab、Nat Commun、Sci Adv等发表论文30余篇，总引用1600余次，相关工作获得了领域内专家的肯定，包括德国洪堡学Matthias Tschöp教授，加拿大皇家科学院院士Daniel Drucker教授等。曾获得美国心脏病协会的博士后奖、BLavatnik青年科学家提名、中国科学技术大学“新创学者”等称号。