全球首批！强生IL-23双重抑制剂古塞奇尤单抗获FDA批准用于溃疡性结肠炎

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全球首批！强生IL-23双重抑制剂古塞奇尤单抗获FDA批准用于溃疡性结肠炎

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https://www.phirda.com/artilce_36407.html?module=trackingCodeGenerator

2024年9月11日，强生公司宣布其IL-23双重抑制剂古塞奇尤单抗（Tremfya）获得美国FDA批准，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。这是全球首个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的IL-23双重作用抑制剂，标志着强生公司在炎症性肠病领域的又一重要突破。

关于古塞奇尤单抗

古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，通过选择性结合IL-23的p19亚基，抑制其与IL-23受体的相互作用，对多种自身免疫性疾病具有良好疗效。它不仅能够阻断IL-23，还能与产生IL-23的细胞上的受体CD64结合。目前，该药物已获批用于治疗斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。此外，强生公司已于2024年6月向FDA提交补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准用于治疗中度至重度活动性克罗恩病（CD）成人患者。

此次在溃疡性结肠炎领域的适应症获批，主要基于2b/3期QUASAR研究的数据。该研究评估了Tremfya对中度至重度活动性UC成人患者的疗效和安全性，这些患者对常规疗法、其他生物制剂和/或JAK抑制剂反应不足或不耐受。研究结果显示：

50%每四周（q4w）接受Tremfya 200 mg皮下（SC）维持治疗的患者，以及45%每八周（q8w）接受Tremfya 100 mg SC维持治疗的患者，在第44周达到临床缓解的主要终点，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为19%（p<0.001）。
接受Tremfya SC维持治疗一年后，34%（200 mg）和35%（100 mg）的患者达到内镜缓解，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为15%（p<0.001）。

在安全性方面，诱导治疗阶段最常见的不良反应（>2%）是呼吸道感染；维持治疗阶段，最常见的不良反应（>3%）包括注射部位反应、关节痛和上呼吸道感染。

IL-23 p19药物研发进展

近年来，以古塞奇尤单抗为代表的IL-23 p19抗体在临床应用中展现出比p40抗体更好的疗效与更高的安全性。IL-23 p19除了与p40组成IL-23这一经典炎症因子，还会与EBI3组合成为IL-39，激活IL-23R与gp130，这是由血管内皮细胞等介导的重要炎症通路。IL-23与IL39均可以激活胞内的JAK-STAT信号通路，刺激IL-17A/F的分泌。

目前，全球在研的IL-23 p19药物约有15种。2023年10月，礼来的Omvoh（mirikizumab）获FDA批准上市，用于治疗中重度活动性UC成人患者，这是首个用于治疗这一患者群体的IL-23p19拮抗剂。艾伯维的利生奇珠单抗是首个获得FDA批准用于治疗IBD的IL-23药物，2022年6月获批用于CD，2024年6月亦获批用于UC。

炎症性肠病概述

炎症性肠病（IBD）是一种非特异性慢性复发性肠道炎症性疾病，主要表现为腹泻、直肠出血、腹痛、疲劳和体重减轻。IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC主要影响大肠（结肠）和直肠表层覆膜，引起炎症和溃疡；而CD则会导致消化道内膜发炎，炎症通常会累及消化道的深层，包括小肠，少数情况下还可能累及大肠和上消化道。

据统计，2019年全球IBD患病人数约为490万，其中中国患者数量达到91万。从1990年到2019年，中国男性IBD发病数从每十万人1.72例上升到3.35例，女性发病数从每十万人1.20例上升到2.45例。当前全球IBD市场规模已增加至180亿美元。

研究表明，IBD肠道炎症发生和持续的关键是白细胞迁移到肠道组织中，这个过程依赖于内皮细胞表面的黏附分子（如VCAM-1，MAdCAM-1）与白细胞表面的整合素（由α和β亚单位构成）的特异性结合。因此，以内皮细胞表面的黏附分子和整合素为靶点，阻断二者特异性结合，可以有效治疗IBD肠道炎症。

目前，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素12/23（IL-12/23）、白细胞黏附因子等表达升高常见于IBD疾病活动期，阻断以上细胞因子可有效阻止下游炎性反应以及白细胞趋化运动导致的肠黏膜损伤。此外，Janus激酶（JAK）/STAT通路和肠道菌群等作为靶点在IBD中的作用也逐渐被揭示。治疗指南支持的常规策略如下：

由于IBD的病因和发病机制尚不明确，无法根治，药物治疗的主要目的是减轻炎症活动、维持缓解、降低复发率及手术率。常用的治疗药物包括抗炎药，免疫系统抑制剂，抗生素，小分子口服药剂和生物制剂。其中，相对于5-氨基水杨酸类、激素和免疫抑制剂等传统药物，生物制剂因其更为明确的疗效和良好的安全性而成为IBD的主流治疗方法。

强生在IBD领域的布局

在IBD领域，强生公司布局了TNF-α单抗英夫利西单抗以及戈利木单抗，两种药物在2023年的销量均超过20亿美元。除古塞奇尤单抗外，首个IL-12/23单抗Stelara（乌司奴单抗）以及口服IL-23拮抗剂JNJ-2113均在开发IBD适应症。此外，公司还在针对复发患者开发古塞奇尤单抗与戈利木单抗的复方制剂（JNJ-8408）。据不完全统计，目前强生在炎症性肠病领域布局的药物近20种。

参考资料