复杂核型慢性淋巴细胞白血病的治疗策略
复杂核型慢性淋巴细胞白血病的治疗策略
复杂核型慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种预后较差的疾病亚型，其治疗选择有限。本文综述了复杂核型CLL的分子特征、发病机制、治疗方式和新兴疗法，并提出了个性化治疗策略。
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种异质性疾病，其特征为成熟淋巴细胞不受控制的增殖，其中携带复杂核型 (CK) 的 CLL 患者亚组的预后较差（包括总生存期差和治疗耐药），治疗选择有限，且对预后的影响不受TP53突变的影响。此外与具有≥5个染色体异常（高CK）的CLL患者相比，具有3个染色体异常（低CK）的CLL患者可能表现出更好的临床病程和治疗反应。主要结构异常核型的患者（如衍生染色体或不平衡易位）预后也更差。
准确的诊断和预后评估对于指导伴CK CLL患者的治疗决策至关重要。随着传统的细胞遗传学分析、FISH和二代测序（NGS）纳入目前的CLL诊断和分期，分子和细胞遗传学数据可以与其他已知的风险因素一起考虑，以根据个人风险概况制定治疗策略。NCCN和 GCLLSG 指南建议在开始治疗前进行染色体显带分析。
《British Journal of Haematology》近日发表综述，阐述了复杂核型CLL的分子特征、发病机制、治疗方式和新兴疗法，概述了个性化治疗策略并提出治疗路径图，现整理治疗部分供参考。
由于对标准化学免疫治疗方案的固有耐药性，伴CK CLL的治疗面临重大挑战。以氟达拉滨为基础的方案（如FCR）对CK患者的疗效非常有限，特别是携带TP53异常的患者。
靶向药物的出现改变了CLL的治疗，提供了新的治疗选择，改善了疗效和安全性特征。BCL-2抑制剂（如维奈克拉）在 CLL 患者（包括 del(17p) 或 TP53 突变患者）中表现出显著活性，可产生深度且持久的缓解。BTK抑制剂 (BTKi)（包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼等）也显示出对复发性/难治性 CLL 的疗效。新兴治疗方法（如双特异性单克隆抗体和蛋白降解剂）有望进一步改善 CLL 的预后。CAR-T 细胞治疗在重度经治 CLL 患者中也显示了令人鼓舞的结果，包括 CK伴 TP53异常的患者，提供了长期缓解的潜力。
初治CLL伴CK
虽然尚无研究尚未评价新药在 CK 患者中的疗效，但已回顾性积累了一些数据或来自常规评价核型的前瞻性临床研究的亚组分析，表明在初治和复发/难治性患者中，与化学免疫治疗相比，靶向治疗在 OS 和无进展生存期 (PFS) 方面均具有明显优势（表1）。
Alliance 041202研究是一项在547例65岁以上初治患者中开展的 III 期研究，患者随机分配接受伊布替尼±利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗 (BR)。在伊布替尼组，CK的存在与 PFS 显著缩短无关 (HR=1.01，p=0.95)，非 CK同样如此。此外，在一项伊布替尼为基础的治疗的汇总分析中纳入1238例患者，有和无 CK 的患者之间未观察到显著差异（3年PFS 75% vs. 78%，p=0.95）。但在伊布替尼+利妥昔单抗一线治疗不适合化疗的 CLL的 II 期 GIMEMA 中，CK与PFS缩短显著相关 (p=0.009)。
二代 BTKi 治疗伴CK CLL的数据有限。3项临床试验（ELEVATE-TN、CL-001[初治队列]、CL-003）313例患者的合并分析评估了阿可替尼±奥妥珠单抗，添加CD20单抗未观察到 PFS 显著延长，且均未达到中位PFS，阿可替尼+奥妥珠单抗组和 阿可替尼单药组的4年 PFS 分别为90%和79%。随机III 期 SEQUOIA 研究（泽布替尼或 BR治疗初治CLL）的亚组分析中对CK患者进行了评价，在分析的所有生物标志物亚组中，泽布替尼的 PFS 均优于 BR，包括一些已知的 CLL 负面预后标志物，如del11q、CK和uIGHV；此外在泽布替尼组，CK患者的 PFS 获益与无 CK 患者相当。
GAIA/CLL13、CLL14和CAPTIVATE研究评估了CK在一线接受维奈克拉为基础治疗的患者中的预测作用。
GAIA/CLL13 研究比较维奈克拉–奥妥珠单抗、CIT和维奈克拉–伊布替尼–奥妥珠单抗，在CK 患者亚组分析中，接受维奈克拉治疗的年轻患者中仅高 CK 患者复发更早，而中间CK（即3或4个染色体异常）和正常核型（无CK）患者之间未发现显著差异。高 CK 是 del(17p) 的独立标志物，提示无论 del(17p) 状态如何，高 CK 的存在都可能对疾病进展具有独特的影响。此外在疾病进展时，合并的维奈克拉组98例患者中的59例 (60.2%) 可获得核型分析结果；基线核型与核型演变的不同频率相关，12三体患者最低，del13q (15/20)、del11q (16/21) 或 del6q (8/8) 患者最高。
CLL14 研究分析了固定持续时间的维奈克拉–奥妥珠单抗治疗初治 CLL 老年和unfit患者，治疗结局未受到 CK的显著影响（CK组和无 CK 组均未达到中位PFS，未观察到统计学显著差异）。在中位随访6年（治疗结束后5年）后，15例患者（共216例）仍为MRD阴性，但仅1例患者存在CK。
在 CAPTIVATE 研究中，伊布替尼联合维奈克拉也观察到有前景的结果，其中 CK 患者的 PFS 率与无 CK 患者相似，3年 PFS 率接近70%。
正在进行的 CLL16试验将探索阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三药方案对比维奈克拉和奥妥珠单抗治疗初治高危 CLL 患者（包括复杂核型患者）。而 CLL17将在初治CLL（包括部分CK）患者中比较伊布替尼单药治疗与固定持续时间的维奈克拉+ 奥妥珠单抗与固定持续时间的伊布替尼+维奈克拉。
复发性/难治性（R/R）CLL伴CK
对于接受 BTK 抑制剂治疗的 R/R CLL 患者，大量信息来自 RESONATE 研究（比较伊布替尼与ofatumumab）的 CK 亚组分析，显示 BTKi 组有和无 CK 患者的中位 PFS 相当（40.8个月vs. 44.6个月），表明无论细胞遗传学复杂性如何，伊布替尼在 R/R 环境中均可维持疗效。而Kittai等人的回顾性研究纳入俄亥俄州立大学456例接受伊布替尼治疗的患者，表明第一代 BTKi 对 R/R 环境中的 CK 患者可能不太有效；通过使用细胞遗传学病变数量逐渐增加的线性模型，发现细胞遗传学异常增加与 PFS 和 OS 呈负相关。当异常数量较少时，del(17p) 可能具有更突出的预后作用。此外该研究强调了在进展时获得细胞遗传学复杂性更大的新克隆对患者结局具有不利影响。与之相反，在 MD 安德森癌症中心接受伊布替尼治疗的88例 R/R 患者的回顾性分析显示，仅 CK 与 EFS 显著降低相关 (p=0.006)。
在26例R/R CK患者中评估了选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib联合利妥昔单抗，有和没有CK的患者之间无显著差异，中位PFS分别为20.9个月和19.4个月。
MURANO 研究在 R/R CLL 患者中比较了 BR 与维奈克拉-利妥昔单抗 (VR) 的疗效，深入了解了维奈克拉在管理该人群基因组复杂性中的作用。MURANO研究的一个值得注意的方面在于通过基因组阵列而非传统 CBA 评价基因组复杂性 (GC)，从而反映出 CLL 基因组分析的不断发展，并认识到其在基于细胞遗传学复杂性的分层患者中的重要性。在 VR 队列患者中，无 GC 患者的 PFS 优于高GC(p=0.0057) 和低 GC 患者(p=0.025)；此外高和低GC状态与治疗结束时MRD阳性检测频率增加相关（p=0.042）。纳入61例主要为R/R患者（50%伴CK）的回顾性研究中评估了维奈克拉为基础的方案，CK组的中位PFS（30个月vs 62个月，p=0.04）和OS（30个月 vs 59个月，p=0.407）均短于无CK组；此外高CK患者PFS较差（p=0.04），而对OS无影响。
总结
靶向治疗（如第二代 BTK 抑制剂或基于维奈克拉的联合治疗）可以克服不太复杂的核型（即<5个异常）带来的负面影响，但高 CK 的最佳治疗仍存在挑战，特别是当使用基于维奈克拉的方案治疗时。鉴于在高危 CLL 患者中观察到 BTK 抑制剂和基于维奈妥昔单抗的治疗方案的反应存在差异，最新的德国指南建议对 TP53 突变、17p缺失或 CK 患者使用 BTK 抑制剂进行连续治疗。连续 BTK 抑制剂治疗可实现充分的疾病控制，并可延迟疾病进展，从而改善高危 CLL 患者的总体预后。另一方面，由于 CK 患者具有较高的基因组不稳定性特征，可能有利于BTK 突变，BTK 联合BCL2 抑制剂治疗似乎是避免产生耐药的最合理选择。
CK 患者可能的治疗路径如下。目前还没有关于这一高危人群最佳治疗策略的官方指南。
根据最近发表的 ESMO-EHA 指南，推荐具有高危特征（例如del(17p)、TP53突变）的患者接受连续 BTKi 作为一线治疗。然而为了减少克隆选择和耐药性的产生，固定持续时间治疗也可能是一种有吸引力的替代方案，特别是当考虑患者年龄、合并症和合并用药时。CLL17和 CLL16 试研究结果将有助于了解对于该 CLL 患者亚组，连续治疗是否优于有限期治疗。匹妥布替尼（Pirtobrutinib）是一种非共价BTKi，在既往重度经治患者中显示出相当大的前景。在 I/II 期 BRUIN 研究中，它在复发性/难治性 (R/R) CLL/SLL 患者中获得82.2%的总缓解率，中位 PFS 为19.6个月；对于高危亚组，如 TP53 突变或 IGHV 未突变亚组，中位 PFS 分别为16.9和18.7个月。匹妥布替尼为重度经治患者实现疾病控制提供了一种有价值的选择。此外，对于双重耐药的fit患者，在达到深度缓解后，还应考虑异基因干细胞移植 (ASCT)，并平衡新发疾病进展的风险与有限的治疗选择、Richter转化和移植相关毒性。BTK 降解剂、CAR T细胞和双特异性单克隆抗体在重度经治患者（包括部分 CK 患者）中或许可以显示出令人鼓舞的结果。
携带 CK 的 CLL 患者代表者预后不良和治疗选择有限的具有临床挑战性的亚组。全面的分子特征和风险分层对于指导根据个体疾病特征定制的个性化治疗策略至关重要。靶向药物（包括 BCL-2 抑制剂和 BTK 抑制剂）彻底改变了 CLL 的治疗前景，提供了疗效和耐受性改善的新型治疗选择。然而需要开展研究工作来解决剩余的治疗挑战、选择治疗方案并最终改善该高危人群的生存结局。到目前为止，还无法对如何治疗 CLL 和 CK 低或高的患者提供明确建议。
总之，在新的靶向治疗时代，有必要修订 CK 的当前定义，以更好地反映其在靶向治疗背景下的预测作用，并在临床实践中引入 CBA 或染色体微阵列分析对 CK 的评价。需要在更大样本CK 和高 CK 患者系列中进行进一步的前瞻性研究，以探索最佳治疗顺序。
本文原文来自《British Journal of Haematology》