基因敲除/敲入小鼠模型的建立和标准化

基因敲除/敲入小鼠模型的建立和标准化

基因敲除/敲入小鼠模型是现代医学研究中重要的实验工具，能够帮助科学家更深入地理解疾病的发生机制。北京大学尹玉新教授团队在国家自然科学基金的支持下，成功构建了一系列基因敲除/敲入小鼠模型，并在肿瘤和神经系统研究中取得重要发现。

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• 批准号：81372491
• 批准年度：2013年
• 学科分类：肿瘤研究体系新技术（H1614） |
• 项目负责人：尹玉新
• 负责人职称：教授
• 依托单位：北京大学
• 资助金额：185万元
• 项目类别：面上项目
• 研究期限：2014年01月01日 至 2017年12月31日
• 中文关键词：基因敲除；敲入；小鼠；建立；标准化
• 英文关键词：tumor;knockout;knock-in;mouse models;standardization

项目背景

动物模型是现代医学科学研究的重要实验方法和手段，能更有效地认识疾病的发生、发展规律并研究防治措施。经典基因敲除、条件性敲除以及敲入小鼠模型是最常用的小鼠模型。PAC1是p53介导凋亡的靶标；PTEN的C末端在许多肿瘤中都发生突变。项目申请人具有丰富的构建抑癌基因小鼠模型经验，已成功建立了经典的PAC1敲除小鼠模型和PTEN的C末端基因敲入小鼠模型（PTEN R189X)，并对其开展了功能研究，对这两个基因在肿瘤发生中的作用有了更深的了解。运用同样或相似的技术，本项目拟建立一系列条件性敲除或基因敲入小鼠模型, 包括PP2A条件性敲除小鼠模型和PTEN K144I基因敲入小鼠模型等，以便开展后续功能研究。同时，本项目期望能够解决小鼠模型建立过程中的技术性难题，并将模型建立标准化，构建一个组织特异性表达的CreERT2的工具鼠库，为条件性敲除小鼠的研究提供帮助。

研究成果

在本项目的支持下，本课题组成功构建了多个小鼠模型，且应用到了肿瘤相关的研究中，为揭示肿瘤发生、发展的分子机制，获得新的药物靶点的研究提供了帮助。同时，还完善各个步骤的操作程序，制定相关条例和统一规范，确立标准流程，使模型建立标准化。基于本项目所构建小鼠模型的科学研究，已发表于本领域高水平杂志。全身敲除Rpa1的杂合小鼠为世界上首例Rpa1杂合小鼠，对其在体诱导结直肠癌模型的实验结果表明，缺失了Rpa1的杂合小鼠相较野生型更易诱发肿瘤，证明RPA1对于抑制结直肠癌十分重要，RPA1是PTEN抑制肿瘤形成与发展机制中重要的一个分支。另一个小鼠模型Ptenα基因敲除小鼠模型是世界上首例Ptenα敲除的小鼠模型，通过基于该小鼠模型的研究揭示了PTENα在神经系统中的重要作用，鉴定了一个新的分子调控通路PTENα-CaMKII-NR2B，并证实了该信号通路在调控海马长时程增强（LTP）和恐惧记忆及空间学习能力的重要性。该模型可以帮助研究者更好地了解PTEN家族的复杂性及其在神经生理和病理调控过程中的重要作用。这些研究发现对于将来的神经疾病的分子诊断及治疗有重要的指向作用。构建符合研究者需要的小鼠疾病模型至关重要，不仅可以提供探索科学问题的有力工具，而且可以用于药物筛选与临床前期评估。

项目评估

国家自然科学基金项目“基因敲除/敲入小鼠模型的建立和标准化”发布于爱科学iikx，并永久归类于相关科学基金导航中，仅供广大科研工作者查询、学习、选题参考。国科金是根据国家发展科学技术的方针、政策和规划，以及科学技术发展方向，面向全国资助基础研究和应用研究，发挥着促进我国基础研究源头创新的作用。国科金的真正价值在于它能否为科学进步和社会发展带来积极的影响。