膜性肾病的分层治疗：从支持治疗到新型生物制剂
膜性肾病的分层治疗：从支持治疗到新型生物制剂
膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）是一种常见的肾脏疾病，主要表现为大量蛋白尿。根据病因不同，MN可分为特发性膜性肾病（IMN）和继发性膜性肾病（SMN），其中IMN约占成人MN的75%。近期，来自Mayo Clinic的专家在《Nephrol Dial Transplant》杂志上发表了关于MN管理的最新证据，为临床医生提供了重要的参考。
MN的发病机制
MN是一种免疫介导的肾脏病，主要表现为免疫球蛋白（尤其是IgG4）和补体成分（主要是C3）在肾小球毛细血管壁上皮下沉积，导致基底膜弥漫性增厚。研究表明，MN与足细胞上的特定抗原有关，其中磷脂酶A2受体（PLA2R）和Ⅰ型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）是最主要的靶抗原。
不同抗原在MN患者中的大致检出率
标准治疗方案
支持治疗
所有IMN合并蛋白尿的患者都应接受支持治疗，包括降压、减少尿蛋白、调节血脂和抗凝等措施。具体措施包括：
- 限制钠盐摄入，必要时输注白蛋白
- 使用最大耐受剂量的ACEI/ARB类药物控制血压
- 对于高胆固醇血症患者使用他汀类药物
- 对于血清白蛋白低于25g/L且伴有其他血栓危险因素的患者进行预防性抗凝治疗
免疫抑制治疗
对于符合以下条件的IMN患者，建议使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：
- 经过至少半年的降压和降蛋白尿观察期，尿蛋白排泄量持续高于4g/d
- 出现肾病综合征相关症状
- 血清肌酐水平在诊断后6个月内每年增加30%
常用的免疫抑制治疗方案包括：
- 激素联合烷化剂：目前推荐糖皮质激素和环磷酰胺（CYC）交替使用6个月作为首选方案。国内学者提出的改良方案将甲泼尼龙冲击剂量减至0.5g/d，CTX使用剂量调整为0.75g/m2冲击治疗。
- 钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）：如环孢素和他克莫司，具有副作用小、可长期服用的优点。环孢素的推荐剂量为3-5mg/kg/d，他克莫司为0.05-0.1mg/kg/d。
- B细胞靶向药物——利妥昔单抗（RTX）：通过清除CD20+B淋巴细胞发挥作用。推荐剂量为第1日和第14日各给药1g，或每周375mg/m2共4次。
风险分层管理
根据IMN的疾病进展风险，KDIGO指南建议将患者分为高风险、中风险和低风险三个层次，并据此选择不同的治疗方案。初始风险分层为极高风险者应使用免疫抑制剂治疗；非高进展风险者仅用一般支持治疗观察3-6个月，之后根据临床和血清学参数的时间变化趋势将患者按高风险、中风险和低风险3个疾病进展风险分层——高风险者使用免疫抑制剂，中风险者评估后决定是否使用，低风险者一般不使用。
免疫抑制剂用药期间的监测
治疗期间应每3-6个月监测蛋白尿、PLA2R抗体、肾功能等指标。对于PLA2R抗体阳性的患者，治疗目标是实现免疫学缓解（抗PLA2R抗体阴性）。如果治疗6个月后PLA2R抗体滴度无明显变化，建议改变免疫抑制方案。
难治性MN的治疗
对于对RTX等一线免疫抑制剂治疗反应不佳的难治性MN患者，新型生物制剂可能是一个选择，包括人源性抗CD20单克隆抗体、抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和补体抑制剂等。但这些药物的临床使用经验有限，最佳剂量、远期疗效及安全性问题仍需进一步研究。
总结
在IMN治疗中，如何评估疾病风险以及准确选择药物成为提高临床疗效最为重要的研究目标。目前，传统的激素+CTX和CNI类药物地位仍然稳固，RTX的优势日益凸显。KDIGO指南对高风险及极高风险的IMN患者，特别是经过其他免疫抑制剂治疗后未缓解或者缓解后复发的难治性患者，推荐应用RTX治疗。多靶点治疗及新型免疫治疗药物的不断研发也将为IMN患者制定个体化的治疗方案提供更多选择。
基于MN进展风险的分层管理策略
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考