前沿｜CJASN：索格列净对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者具有良好的肾脏保护作用

前沿｜CJASN：索格列净对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者具有良好的肾脏保护作用

索格列净是美国食品药品监督管理局首个批准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）双靶点抑制剂，其作用机制是抑制SGLT1和SGLT2的表达。抑制SGLT1会延迟葡萄糖的吸收并降低餐后血糖，抑制SGLT2会增加尿中葡萄糖的排泄，从而达到控制血糖的目的。同时，索格列净可以降低心血管死亡风险。CJASN近期发表的一项探索性分析显示，索格列净在降低血糖水平的同时，对肾脏具有良好的保护作用。

SCORED研究设计与主要发现

SCORED是一项多国、安慰剂对照、随机双盲研究，共纳入10 584例2型糖尿病（糖化血红蛋白≥7%）合并慢性肾脏病（CKD）[估算肾小球滤过率（eGFR）25～60 ml/（min·1.73m2），并且不把尿白蛋白肌酐比值（UACR）列入参考]和较高心血管风险的受试者，按1：1随机分配接受索格列净（200 mg/d上调至400 mg/d）或安慰剂治疗。在第4周、第8周和第26周，以及之后每6个月进行1次随访。本探索性分析的主要终点为肾脏复合终点和心肾复合终点，包括首次发生eGFR下降≥50%、肾衰竭、维持性血液透析或肾移植、心血管死亡或肾脏死亡等。

本探索性分析旨在检查实验室数据中基于eGFR的全部终点。共发现223起肾脏特异性复合终点事件，其中5292例受试者中的87例（2%）在索格列净组，5292例受试者中的136例（3%）在安慰剂组。索格列净使该复合终点的风险显著降低了38%（HR0.62，95%CI：0.48～0.82，P＜0.001）。在探索性心肾复合终点的主要事件方面，5292例参与者中的239例（5%）在索格列净组，306例（6%）在安慰剂组（HR0.77，95%CI：0.65～0.91，P＝0.002）。复合终点的单个组分的事件发生率总体上索格列净优于安慰剂。事件曲线在3个月左右出现分歧，并在随访期间逐渐分离。在其他分析中，当使用不同的eGFR下降阈值和/或评估肾脏相关终点时，差异无统计学意义（均为P＜0.01）。本探索性分析侧重于复合终点，以eGFR下降50%、肾衰竭、心血管死亡或肾脏死亡作为第一事件，以肾脏死亡、心血管死亡或肾脏死亡作为第二事件。结果表明，与安慰剂组相比，索格列净组在2型糖尿病合并CKD的受试者中降低了23%的终点风险，提示索格列净对2型糖尿病合并CKD的受试者具有肾脏保护作用。

表1 预设的肾脏特异性复合终点［首次eGFR下降50%或肾衰竭，定义为eGFR＜15 ml/（min·1.73m2）、维持性血液透析或肾移植］结果比较

表2 eGFR下降50%、肾衰竭、心血管死亡或肾脏死亡的首次事件复合事件的总体和各组分的汇总（使用eGFR实验室数据结果）

图1 在使用eGFR结果的实验室数据进行分析时，首次eGFR下降50%、肾衰竭或肾脏死亡的复合事件的累积发生率曲线

图2 不同治疗组肾和心肾复合终点发病率的森林图（使用实验室eGFR数据）

图3 eGFR首次下降50%或肾衰竭［定义为eGFR＜15 ml/（min·1.73m2）、维持性透析或肾移植］的复合事件亚组森林图

临床应用与优势

目前，美国食品药品监督管理局批准索格列净用于降低心血管死亡、心力衰竭住院和心力衰竭患者急诊的风险，以及用于预防2型糖尿病、CKD和其他心血管疾病危险因素患者的这些相同事件。索格列净独特的优势是对于严重肾功能不全患者仍具有较好的降糖效果。传统的SGLT2抑制剂虽然对CKD4期以上患者仍然具有肾脏保护作用，但降糖效果会显著下降。索格列净由于SGLT1和SGLT2双通道排糖的作用机制，在保护患者肾功能的同时仍可维持较好的降糖能力。而之前的试验证实，索格列净亦可显著降低心肌梗死等心脏缺血性事件的发生。

糖尿病患者是心力衰竭和心脏缺血性事件发生的高风险人群，高血糖会造成肾脏血流动力学的改变和代谢异常，从而导致肾脏损害的发生。CKD则可进一步增加糖尿病患者发生心力衰竭和心脏缺血性事件的概率。索格列净对于肾脏功能损害患者的良好血糖控制效果和对心脏以及肾脏的保护作用，在临床中具备一定的优势。相信会在未来的医学实践中发挥更大的作用。