小细胞肺癌也可能遗传，胚系基因检测有意义！
小细胞肺癌也可能遗传，胚系基因检测有意义！
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性癌症，长期以来被认为主要由吸烟等环境因素引起。然而，最近的研究表明，遗传因素也可能在SCLC的发生中发挥重要作用。一项新的研究在67名SCLC患者中发现了7例致病或可能致病变异，包括5个新型突变和1个新型拷贝数变异，为SCLC的遗传学研究提供了新的线索。
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性癌症，与吸烟有关。分子学上，SCLC 肿瘤的特征是 TP53 和 RB1 缺失，当胚系突变时，这两者与癌症风险增加有关。2021 年的一项开创性研究发现，80 名 SCLC 患者中有 38 名存在胚系突变，包括 BRCA1、BRCA2、MUTYH 和 TP53。这些发现挑战了 SCLC 主要是吸烟导致的观点，并提出了有关 SCLC 致癌过程中胚系变异的问题。虽然这项研究有可能彻底改变我们对诱发因素的了解，但 SCLC 的胚系图谱仍未得到充分研究。胚系拷贝数变异 (CNV)，尤其是癌症易感基因，如 BRCA1、BRCA2、APC 和错配修复基因，与许多癌症有关，但在 SCLC 中尚未发现。
本研究旨在识别可能促成 SCLC 发生的胚系变异。通过分析已知癌症易感基因和 SCLC 中常见突变基因，我们识别了具有新型致病胚系变异的患者，包括涉及 DNA 损伤修复基因 SLFN11 的新型 CNV。
研究方法
研究团队设计了一个定制的杂交捕获基因 panel，分析 192 个癌症易感基因和 SCLC 中常见突变基因的胚系变异。将该 panel 应用于加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心的 67 名未接受治疗的 SCLC 患者的胚系检测。随后，使用美国医学遗传学学会 (ACMG) 标准注释了这些变异，并使用一组计算机工具（包括 DeepMind AlphaMissense、MutationTaster、SIFT 和 Polyphen2）进一步对意义不明的变异 (VUS) 进行分类。
研究结果
在 7/67 名患者中发现了 ACMG 致病/可能致病变异。5 个（71%）是新型突变（BCORL1、FANCC、ATR 和 BBC3）和新型 CNV（SLFN11），2 个（29%）是之前描述过的突变（CHEK1 和 BRIP1）。还在 60/67 名患者中发现了 191 个 VUS，根据计算机工具，其中 5-14% 被预测为致病。与其余队列相比，具有 7 种致病变异的 SCLC 患者的 OS（HR = 0.50）和 PFS（HR = 0.45）在数值上更长，但未达到统计学显著性。
图1：研究中发现的胚系变异分布
讨论
本研究证实了 SCLC 患者中几种癌症易感基因胚系变异，发现大约 10% 的患者携带 ACMG 致病/可能致病的胚系变异。据我们所知，本研究首次探索了 SCLC 中的胚系 CNV，补充了之前报告的肿瘤 DNA 而非胚系 DNA 的 CNV 分析。具体而言，我们识别了一个新的胚系 CNV —— SLFN11 外显子 4-6 缺失。该缺失已在健康/非癌症个体的基因变异数据库中报告，但频率较低（0.55%）。SLFN11 与 DNA 复制应激反应有关，我们推测了胚系 SLFN11 CNV是否会增加个体患 SCLC 的风险。需要进行其他研究来评估该缺失的功能影响，例如对肿瘤组织中的 SLFN11 蛋白进行免疫组织化学分析。不幸的是，本研究中该患者的肿瘤样本中剩余的材料不足以进行进一步检测。
7名具有致病/可能致病变异的患者的 OS 和 PFS 在数值上更长。但是，由于样本量，我们的统计分析结果不够有力，应谨慎解读。大多数具有致病变异的患者都是吸烟者，2名患者有母系（乳腺癌、肺癌）和父系癌症病史（白血病、骨癌）。这些患者携带 FANCC（与遗传性癌症有关）和 BBC3 突变。
有趣的是，BBC3 在细胞凋亡中很重要，并且与头颈部鳞状细胞癌有关，其表达与肿瘤大小和淋巴结受累相关。在较大的肿瘤中，BBC3 表达下调，提示其在肿瘤抑制中发挥作用。这些肿瘤相关发现是否具有胚系意义值得进一步研究。
关于种族，大多数 ACMG 致病突变或 VUS 突变是在白人患者中检测到的（6/7），这可能是因为 gnomeAD 中白人参考样本占比很高（77%）。相比之下，东亚、南亚或中东种族样本在 gnomeAD 中占比很低（<5%）。因此，在我们 35% 的非白人群体中可能存在未被发现的致病变异，这凸显了在基因组研究中增加种族多样性的需要。
本研究有几个局限性。我们的样本量仅限于 67 人，我们的panel只分析 192 个基因的蛋白质编码区。有时，外周血中的体细胞变异可能难以与胚系变异区分开来。在本研究中，我们通过使用严格的过滤标准解决了这一限制，包括使用 VAF 过滤掉伪影，以及使用已知数据库定性排除 CHIP/肿瘤突变。然而，尽管存在这些限制，这些数据提供了重要的新证据，表明遗传因素可能会增加个人患 SCLC 的风险，而不仅仅是公认的环境因素。
目前，没有关于 SCLC 患者进行胚系检测的临床指导。本研究结果支持，在 SCLC 患者中胚系突变检测的诊断率为 10%。许多患者报告有癌症家族史，有和无致病/可能致病变异的患者分别有5/7 (71%) 和37/60 (63%) 报告有癌症家族史。我们的结果表明，应进一步研究有癌症家族史的 SCLC 患者的胚系检测。
总之，我们在 SCLC 患者中发现了几种新的胚系变异（突变和 CNV）。此外，计算机预测模型进一步对潜在高风险 VUS 进行了分类。本研究结果提示，非环境遗传因素也可能影响 SCLC 肿瘤发生的风险。最后，本研究对 SCLC 的潜在管理具有意义。未来的方向可能包括确定 SCLC 患者的胚系发现是否有助于筛查患者的高风险家庭成员。此外，SCLC 患者的胚系发现（DNA 损伤反应基因变异）可能强调对 DNA 修复抑制剂和其他 DNA 靶向疗法的敏感性。
参考文献：
Sami Ul Haq, Gregory Downs, Luna Jia Zhan, Sabine Schmid, Devalben Patel, Danielle Sacdalan, Janice J.N. Li, Dangxiao Cheng, Nicolas Meti, Vivek Philip, Raymond H. Kim, Geoffrey Liu, Scott V. Bratman, Peter J.B. Sabatini, Benjamin H. Lok, Brief Report: Identifying novel germline mutations and copy number variations in patients with small cell lung cancer., JTO Clinical and Research Reports, 2024, 100702, ISSN 2666-3643, https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2024.100702.