TL1A：DR3信号转导机制、生理作用及临床环境中的潜在应用
TL1A：DR3信号转导机制、生理作用及临床环境中的潜在应用
TL1A：DR3通路是免疫调节领域的一个前沿研究方向，为自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的新型治疗干预提供了新的思路。本文将详细介绍TL1A：DR3信号转导的复杂机制、其生理作用及其在临床环境中的潜在应用。
TL1A 和 DR3 的生物学
TL1A，也称为血管内皮生长抑制剂（VEGI）-251或TNFSF15，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员。TL1A及其受体死亡受体3（DR3），也称为APO-3、LARD、TRAMP和WSL-1，因其在调节免疫反应中的关键作用而受到关注。TL1A：DR3通路是先天免疫和适应性免疫之间串扰的关键介质，影响免疫细胞活化、分化和细胞因子的产生。
TL1A表达为三聚体II型跨膜蛋白，随后通过TNFα转换酶（TACE）等金属蛋白酶的作用以可溶性蛋白的形式释放。它与受体DR3结合，启动下游信号转导级联反应，最终产生不同的细胞反应。多种途径导致炎症、细胞凋亡或坏死。TL1A结合通过TNFR相关死亡结构域蛋白（TRADD）激活DR3信号转导，触发衔接蛋白和激酶（如TRAF2和RIP1）的募集，从而导致NF-κB和AP-1等转录因子的激活。随后的基因表达改变驱动T细胞的增殖、促炎细胞因子的产生和T辅助细胞亚群的分化。此外，TL1A：DR3信号转导影响调节性T细胞（Treg）的功能，进一步塑造免疫稳态。或者，DR3可以通过Fas相关死亡结构域（FADD）发出信号，募集细胞质分子RIP1和RIP3，从而激活caspase通路，诱导细胞凋亡或坏死性凋亡。
图 1.TL1A：DR3的信号通路。改编自Xu，WD，et.al.2022（1）
诱饵受体3（DcR3）是TNF受体超家族的可溶性成员，通过充当竞争性抑制剂、与TL1A结合并阻止其与功能性受体DR3相互作用来复杂地调节TL1A生物学。通过这种机制，DcR3有效抑制TL1A介导的信号通路，从而减弱免疫反应，并有助于免疫调节和耐受。此外，DcR3与自身免疫性疾病和癌症的发病机制有关，其失调可能会破坏免疫稳态并促进疾病进展。
TL1A：DR3通路在各种生理环境中发挥多效性作用，包括免疫耐受、组织修复和宿主防御。在健康方面，它通过协调适当的免疫反应来促进免疫监视和感染的解决。然而，TL1A：DR3信号转导失调与类风湿性关节炎、炎症性肠病和银屑病等自身免疫性疾病的发病机制有关，突出了其在免疫介导性疾病中的重要性。
图 2.TL1A在先天性和适应性免疫反应之间架起桥梁，是自身免疫和炎症病症的关键驱动因素，包括克罗恩病（CD）、类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、哮喘和溃疡性结肠炎（UC）。改编自Aiba，Y和Nakmura，M，2013（2）
治疗意义
靶向TL1A：DR3通路对于减轻自身免疫和炎症性疾病中的异常免疫反应具有巨大的治疗前景。主要使用抗体的旨在调节TL1A活性或阻断DR3信号传导的药物干预在临床前研究和早期临床试验中显示出令人鼓舞的结果。与传统免疫抑制疗法相比，通过选择性地操纵该通路，有可能恢复免疫平衡并改善疾病严重程度，提高特异性并减少不良反应。
另一方面，使用DR3激动剂共刺激耗竭细胞在T细胞功能减弱的肿瘤环境中可能有益（3）。虽然很明显，阻断免疫检查点抑制剂相互作用（如PD-1：PD-L1）可以恢复T细胞功能，但可能需要其他策略来解决免疫检查点阻断治疗失败的情况。此外，免疫检查点阻断与DR3激动剂的组合可能比单独使用单一疗法更有效。
药物发现创新
BPS Bioscience通过为TL1A：DR3通路的研究提供关键解决方案来支持药物发现。
产品名称 | 货号 | 规格 |
|---|---|---|
TL1A反应性荧光素酶报告基因Jurkat细胞系 | BPS-78811 | 2 vials |
抗TL1A中和抗体 | BPS-101729 | 50 µg / 100 µg |
TL1A、His标签、Avi标签重组蛋白 | BPS-101880 | 100 µg / 500 µg |
该细胞系是一种TL1A反应性DR3/NF-κB荧光素酶报告基因Jurkat细胞系，在NF-κB反应元件的控制下表达萤火虫荧光素酶，具有稳定的人DR3表达。萤火虫荧光素酶报告基因的表达由位于最小TATA启动子上游的NF-κB反应元件驱动。可以通过测量荧光素酶活性来监测DR3配体TL1A对NF-κB信号通路的激活。这种稳定细胞系非常适合检测和验证TL1A或DR3的阻断因子，或研究DR3细胞信号转导。该细胞系已被证明对TL1A和TNF-α刺激有反应。重组TL1A（#101880）刺激被抗TL1A中和抗体（#101729）和DcR3（诱饵受体3）阻断。
图 3.与不表达DR3的阴性对照细胞系相比，TL1A反应性荧光素酶报告基因Jurkat细胞系对TL1A的剂量反应。
图 4.在TL1A反应性荧光素酶报告基因Jurkat细胞系中，抗TL1A抗体和DcR3 Fc嵌合体对TL1A反应的抑制。
生化检测试剂盒能够筛选和验证DR3：TL1A和DcR3：TL1A相互作用的抑制剂。这些基于ELISA的化学发光检测试剂盒具有稳定的信噪比，并以方便的试剂盒形式提供。质量检测可确保批次间性能的一致性。
产品名称 | 货号 | 品牌 |
|---|---|---|
DR3：TL1A抑制剂筛选检测试剂盒 | BPS-82241 | BPS Bioscience |
DcR3：TL1A抑制剂筛选检测试剂盒 | BPS-82160 | BPS Bioscience |
图 5.抗TL1A中和抗体（#101729）对DR3：TL1A结合的剂量依赖性抑制。
引用
- 徐，WD.，et.al。2022. 前免疫学。13：891328。
- Aiba，Y.和Nakamura，M. 2013年。调解者Inflamm。2013：258164。
- 兹沃拉克，A. et.al。2022. 科学代表12（1）：20538。公共医学
- 图1和图2是使用BioRender.com创建的。