心血管领域新型小核酸药物进展与展望
心血管领域新型小核酸药物进展与展望
自上世纪60年代胆固醇升高被发现为冠心病的危险因素以来，众多降脂药物层出不穷。从早期烟酸、贝特类药物上市，到他汀类药物被广泛使用，再到近年PCSK9单抗得到临床应用，降脂药物已有了半个多世纪的发展历史。而目前，备受关注的小核酸药物正在为血脂领域带来新的变革。第五届“儒道心学”国际心血管病会议召开期间，同济大学附属上海市第十人民医院徐亚伟教授梳理了心血管领域小核酸药物的研究进展，并以英克司兰（Inclisiran）为例，展望“小”核酸药物的“大”时代。
小核酸药物发展历史与作用机制
小核酸药物目前主要包括两大类：小干扰RNA（siRNA）以及反义寡核苷酸（ASO）。小核酸药物作用机制的理论基础来自“中心法则”，即遗传信息由DNA传递给RNA，再由RNA转录翻译至蛋白质的过程，以及遗传信息由DNA传递至DNA的过程。不同于传统小分子药物或单抗，小核酸药物从上游mRNA层面阻断致病基因表达，实现疾病治疗（图1）。
图1 中心法则与小核酸药物作用机制
小干扰RNA药物是目前炙手可热的一类小核酸药物，通过RNA干扰机制产生作用（图2）。RNA干扰是一类能够实现基因精准调控的天然机制，以内源、外源或病毒为来源的双链RNA为模板，以胞内现有的蛋白机制为执行者，实现与模板配对mRNA的特异性降解。RNA干扰不影响原有基因的DNA序列，也不影响其他无法配对的mRNA，故能在实现特定基因表达调控的同时，不影响原有的DNA序列或其他基因表达。因此，借助人类基因数据库筛选出参与疾病进程的特定mRNA，便能高效、快捷地设计出调控相应靶点的小干扰RNA药物。
图2 RNA干扰机制
与传统小分子药物或单克隆抗体相比，小干扰RNA药物分子量更小，作用靶点多变，药效时间更长，选择性也更高。多变的作用靶点意味着小干扰RNA理论上能够靶向任何致病基因，干预传统意义上不可成药的靶点。更长的药效使其给药间隔更长，可能提高患者的用药依从性。更高的选择性可能使其有更高的安全性。
英克司兰——小核酸药物的一面旗帜
2006年美国科学家Andrew Fire和Craig Mello作为RNA干扰现象的发现者获得了诺贝尔生理学或医学奖，开启了小干扰RNA药物的研发热潮。随着核酸化学修饰和靶向递送系统技术的发展与成熟，小核酸药物在心血管代谢性疾病领域的多个方面都有了研究进展（图3）。
图3 心血管代谢性疾病领域小核酸药物研究进展概览
全球首款心血管领域的小干扰RNA药物英克司兰（Inclisiran）是目前最受关注的小核酸药物。英克司兰是长度为21-23个核苷酸的双链RNA，基本骨架经过核酸化学修饰技术优化，过客链偶联有靶向肝脏的N-乙酰半乳糖酸（GalNAc）（图4）。英克司兰经皮下注射后，偶联的N-乙酰半乳糖酸结构可协助其由肝细胞定向摄取。进入肝细胞后，英克司兰通过引发RNA干扰机制，靶向降解PCSK9 mRNA，阻断其蛋白合成，从而上调LDL受体，降低LDL-C水平（图5）。
图4 Inclisiran结构示意
图5 Inclisiran肝细胞作用机制
英克司兰已在全球范围内多个国家获批上市，其欧盟获批适应证有原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）或混合性血脂异常，可单独适用或与其他降脂药物联合使用，推荐用法用量为300 mg皮下注射，第二针在首针注射3个月后，之后每6个月一次。全球大型3期临床研究（ORION-9/-10/-11）证实，治疗18个月，英克司兰能够长久平稳地降低LDL-C，降幅可达50%以上（图6）。同时，针对ORION-9/-10/-11的探索性终点进行汇总分析的结果显示，英克司兰可显著降低25%的心血管不良事件（MACE）。治疗18个月，英克司兰vs安慰剂MACE发生率分别为7.4% vs 9.5%（HR=0.75，95%CI 0.60-0.94，P=0.013），其中英克司兰vs安慰剂致死性和非致死性心梗发生率分别为1.9% vs 2.3%（HR=0.81，95%CI 0.51-1.29，P=0.380），英克司兰vs安慰剂致死性和非致死性卒中发生率分别为0.7% vs 0.9%（HR=0.80，95%CI 0.39-1.67，P=0.559）（图7）。安全性方面，ACC 2023上公布的一项汇总分析显示了英克司兰良好的总体安全耐受性（图8）。该汇总分析共纳入7项已完成的英克司兰临床研究中的安全性数据，包括ORION-1/-3/-5/-8/-9/-10/-11研究，纳入英克司兰组3,576例患者和对照组1,968例，其中1,551例患者（43.3%）使用超过3年，75例患者（2.1%）使用超过5年，应用Kaplan-Meier曲线比较两组的不良事件发生率。与对照组相比，英克司兰不增加严重治疗相关不良事件和导致停药的治疗相关不良事件发生率。
图6 英克司兰显著降低LDL-C
图7 Inclisiran心血管不良事件分析
图8 Inclisiran安全性分析
其他小核酸药物研究进展
目前，根据动脉粥样硬化的致病机制，针对Lp(a)、APOC3、ANGPTL3靶点的小核酸药物也在研发过程中，小核酸药物成为当前降脂药物研究的热门方向（图9）。以Lp(a)为例，其作用机制为活化免疫细胞、内皮细胞与血小板，使斑块失稳定以促进动脉粥样硬化。一款名为Pelacarsen的反义寡核苷酸药物，以Lp(a)为靶点，已完成I期与II期的临床研究。一项II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%（图10）。
图9 小核酸药物血脂领域研究概览
图10 Pelacarsen 20mg QW降低Lp(a)最高可达80%
除降脂外，小核酸药物也有其他方向的应用。一款名为Zilebesiran（ALN-AGT01）的药物，以血管紧张素原（AGT）为靶点，作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS），减少RAS逃逸现象，通过对RAS抑制起到降压效果。一项I期研究的中期结果表明，Zilebesiran单次给药100或200 mg后，血清AGT降低>90%，第8周24 h平均SBP下降>10 mmHg（图11）。
图11 Zilebesiran I期研究中期评估
总结
相较于传统小分子或单抗类药物，小核酸药物具有超长药效、精准靶向和干预全新靶点的独特优势，是未来冉冉升起的新星。2023年8月22日，英克司兰（乐可为®）已在中国大陆全面上市，标志着小核酸药物在中国展开了全新的篇章。随着对小核酸药物认识的加深，通过更多的研究与试验，以小核酸药物为主要策略的心血管疾病慢病管理新时代已经渐行渐近。
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