Cowden综合征：罕见遗传病的全面解析

Cowden综合征：罕见遗传病的全面解析

Cowden综合征是一种罕见的遗传性疾病，主要特征是多发性错构瘤，可累及皮肤、黏膜、甲状腺、乳腺等多个部位。该病具有较高的癌变风险，尤其是乳腺癌和甲状腺癌。本文将详细介绍Cowden综合征的病因、症状、诊断、治疗和预防措施。

概述

Cowden综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是多发的错构瘤，即在发育过程中形成的异常组织团块。这些错构瘤可以是正常组织的异构现象，也可以是一种或几种组织过度生长的肿瘤，可累及皮肤、黏膜、甲状腺、乳腺、胃肠道及附属器等。男女之比为1：1.5，易发生癌变，主要为乳腺癌、甲状腺癌。

基本信息

• 就诊科室：肿瘤科
• 是否医保：是
• 英文名称：Cowden syndrome
• 疾病别称：Cowden病、多发性错构瘤综合征
• 是否常见：否
• 是否遗传：是
• 并发疾病：精神分裂症、脑膜瘤、甲状腺癌、乳腺癌、子宫癌
• 治疗周期：长期持续治疗
• 临床症状：皮肤丘疹、乳头状瘤样病变、肢端角化、大头畸形、精神发育迟缓
• 好发人群：PTEN基因突变者，13-65岁人群
• 常用药物：阿达帕林凝胶、维Ａ酸乳膏
• 常用检查：甲状腺超声、乳腺超声和钼靶、胃肠镜、钡剂灌肠造影、宫腔镜、组织病理学检查

病因

Cowden综合征是一种常染色体显性疾病，与皮肤黏膜病变和多种恶性肿瘤相关，具有年龄相关的外显率和不同的表现方式。

主要病因是位于10q23的PTEN基因突变。PTEN基因是一种肿瘤抑制基因，具有诱导细胞周期停止和程序性细胞凋亡，调节细胞粘连、移动和分化的作用。其启动子的突变缺失可造成PTern蛋白合成异常，引起肌醇三磷酸通路调节异常，从而导致该病发病。

流行病学

Cowden综合征好发于13~65岁人群，通常在20多岁发病，男女之比为1：1.5。在Cowden综合征的易感基因被识别以前，统计显示其发病率为1：100000。自从相关基因确认以来，对同一人群的以分子基础的发病率估计为1：300000。由于识别这一综合征存在难度，所以发病率的数值很可能被低估，其在基因突变携带者中的发病率还未知。

症状

Cowden综合征具有年龄相关的外显率和不同的表现方式。临床常见不同部位的皮肤及黏膜病变，主要表现为胃肠道多发性息肉伴有面部丘疹、肢端角化症和口腔黏膜乳突样病变等。

典型症状

• 消化道病变：发生率较高，息肉主要分布于直肠、乙状结肠和降结肠，大小不等，多密集分布，也散在分布。食管内可见白色扁平样隆起小息肉。胃内可见丘疹样大小不等的息肉，表面为正常黏膜，息肉间黏膜粗糙不平。全小肠可见多发息肉，以十二指肠最多。

• 皮肤黏膜病变：好发于头面部皮肤，为多发性扁平小丘疹，也可见白斑、咖啡牛乳色斑等病变；口腔黏膜、牙龈可见细小的疣状小丘疹；四肢末端可见半透明的中央凹陷的角化性和小圆石样丘疹。

其他症状

此病患者还可表现为腹胀、大头畸形、精神发育迟缓及免疫力低下等相关症状。

并发症

• 甲状腺癌：有数据显示Cowden综合征同时患有甲状腺癌的概率为35％，以甲状腺滤泡癌最多见。常见症状为颈部发现肿块，固定、质硬，表面粗糙等，预后相对较好。

• 乳腺癌：临床多数患者以乳腺肿块为最早发现，常见乳腺癌的局部表现有乳头溢液、橘皮样改变，预后差。

• 子宫癌：发生风险相对较低，常发生阴道异常流血、排液和下腹疼痛，预后不良。

• 其他：少数可合并精神分裂症、脑膜瘤，临床表现为精神异常，更为罕见的合并眼睑部肿瘤。

就医指南

Cowden综合征是一种罕见的、与多种恶性肿瘤相关的疾病，通常有遗传家族史，对于可疑家族史者应行相关检查以明确诊断，积极干预治疗。对于头面部出现丘疹、色斑等，胃肠道息肉者应及时就医明确。

就医指征

出现皮肤黏膜病变，如头面部出现丘疹、色斑等、胃肠道息肉，合并其他器官的肿瘤者，基因分析提示存在细胞色素PTEN基因突变，应及时就医。

就诊科室

Cowden综合征优先就诊于肿瘤科。由于Cowden综合征涉及全身多个器官的组织异构现象，涉及不同科室，如妇科、头颈外科等。根据疾病本身的特点，需要不同科室医师协助诊治。

医生询问重点

• 目前都有什么症状？（如皮肤病变、腹胀、腹痛、皮下肿块等）
• 起病多久了？
• 是否有遗传家族史？
• 是否有其他症状？
• 既往有无其他的疾病史（手术史、外伤史、过敏史等）？

需要做的检查

• 胃肠镜检查：对于消化系统疾病，胃肠镜检查时临床医师的首选检查，其能够清晰直观地看到病灶，并获取病变组织，诊断性能高。
• 钡剂灌肠造影：可发现结肠内有多发性息肉。黏膜线显示为粗糙的波浪形，平面上的黏膜残迹的轮廓为一系列杂乱无章的踪迹；或者在黏膜基底部形成特征性的黏膜带。
• 甲状腺超声：甲状腺是人体最大的内分泌腺，超声检查能对其大小、体积与血流做定性和定量估测，对肿瘤的良、恶性可进行定性或半定性诊断，因此超声显像已成为影像检查甲状腺疾病的首选方法。目前通常采用彩色多普勒超声进行检查，可进一步观察甲状腺血流分布和血流动力学，增加了对甲状腺功能的诊断依据。
• 乳腺超声：能清楚地显示乳腺各层软组织及其中肿块的形态、内部结构及相邻组织的改变。由于无放射性，可适用于任何年龄，尤其是妊娠及哺乳期女性的乳腺检查。对Ｘ线照射有困难的部位(如乳腺边缘)，可以作为弥补检查。对于乳腺周围淋巴结的检查效果也比较突出。
• 乳腺钼靶检查：全称乳腺钼靶Ｘ线摄影检查，是诊断乳腺疾病的首选和最简便、最可靠的无创性检测手段。其痛苦相对较小、简便易行、分辨率高、重复性好，不受年龄、体形的限制，已作为常规的检查。
• 宫腔镜：可用于子宫腔内检查和治疗，是能直观、准确检查出妇科出血性疾病、宫内占位性病变或其他疾病的首选检查方法。
• 组织病理学检查：肠息肉可证实为错构瘤，但不是本征的特征。
• 基因序列分析：基因序列分析可从分子水平明确Cowden综合征，能够帮助确诊该疾病。该疾病的发生与PTEN突变相关，可能与BMPPIA基因突变有关。

诊断标准

Cowden综合征依据患者的遗传家族史、皮肤黏膜表现，结合钡剂灌肠造影和内窥镜检查，发现结直肠内的多发性息肉，再经病理活检证实为错构瘤病变及基因序列分析检测可明确诊断。

鉴别诊断

• 其他原发恶性肿瘤：随着人们对肿瘤认识的增加，认为肿瘤的发生与多个因素相关，如遗传因素、生物因素(巨细胞病毒、HPV等)、物理化学因素(如放射线、霉变食物)等相关。因此，容易混淆。Cowden综合征相关肿瘤，可通过基因测序等手段明确诊断。
• 胃肠道息肉病综合征：包括多种疾病，如家族性结肠息肉病、Gardner综合征、Turcot综合征、Peutz-Jeghers综合征(黑色素斑－胃肠多发性息肉综合征)、幼年性息肉病综合征等。多数胃肠息肉病有肠内和肠外皮肤表现，可通过病理组织学鉴别。

治疗

Cowden综合征一旦确诊，应该尽早接受医学治疗，包括药物治疗、手术治疗。家族中有相关患者的高危人群，应积极主动对疾病进行了解，做到对疾病的早期管理。

治疗周期

Cowden综合征需要长期治疗，具体治疗周期根据病情而定。

药物治疗

对于皮肤黏膜的斑丘疹、皮肤角化等病变，需要皮肤科给予对应处理，如阿达帕林凝胶、0.05％或0.1％维Ａ酸乳膏等。

手术治疗

Cowden综合征个别息肉若直径达1cm可行内镜下电凝切除术；若直径>3cm、反复腹痛症状、肠套叠应考虑手术治疗，手术包括息肉切除术、套叠复位术或病变肠段切除术。如怀疑癌变或确诊为癌变，应行根治术。术中应尽可能保留肠管，避免短肠综合征的发生。

预后

Cowden综合征常伴有其他预后不良性疾病，预后较差。因此，需要做到早预防、早发现、早治疗。

能否治愈

Cowden综合征只可对症治疗，缓解患者不适症状，不可治愈。

能活多久

Cowden综合征患者早期发现积极治疗存活时间较长，晚期发现且合并有恶性肿瘤，生存期往往不超过3年。

复诊

一经确诊，需长期随访。筛查中如果未发现镜下异常，可12年随访一次，息肉表现的建议每年12次。对于行镜下切除的患者，3~6个月复查一次。

饮食

患者应充分注意饮食，做到饮食合理，保持大便通常，还要适当补充优质蛋白等。

饮食调理

• 患者宜清淡饮食，饮食中适当添加含膳食纤维的食物，多食优质蛋白。
• 忌咸、辣、酸刺激的食物，不吃过热、过冷、过期及变质的食物。

护理

日常护理

• 患者还可适当加强体育锻炼，做到劳逸结合。
• 保持积极乐观的心态。
• 养成定期排便的习惯，排便时间不宜过长。

预防

Cowden综合征是一种常染色体显性遗传病，目前尚无有效预防措施。由于与甲状腺癌、乳腺癌、子宫癌等的高发病风险相关，因此对于家庭成员中已有确诊病例的高危人群，应接受遗传咨询，并进行相关疾病的早期筛查。