北京大学第三医院詹思延团队揭示慢性肾脏病治疗新靶点
北京大学第三医院詹思延团队揭示慢性肾脏病治疗新靶点
慢性肾脏病（CKD）是一种全球性的健康问题，影响着约10%的人口。目前，临床上缺乏有效的治疗方法，亟需新的治疗策略来延长患者的生命。近日，北京大学第三医院詹思延教授团队在《Genome Medicine》发表重要研究成果，通过整合多组学蛋白质组与转录组数据，筛选出32种CKD和肾功能潜在治疗靶点，为开发新的治疗方法提供了理论依据。
慢性肾脏病（CKD）是一种以结构和功能损害为特征的进行性疾病，影响着全球大约10%的人口。CKD患者面临许多不良结果风险，包括肾脏替代治疗、心血管事件和死亡。然而，CKD在临床实践中无有效治疗方法，需要新策略来延长肾脏和患者的生存时间。另更深入地识别和理解参与CKD生物标志物对于鉴定潜在治疗靶标至关重要。
2024年6月19日，北京大学第三医院詹思延教授团队于Genome Medicine发表文章“Identifcation of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome”。文章中整合了超过3000种蛋白质GWAS数据，通过多种分析策略（孟德尔随机化、共定位分析等）筛选了32种CKD、肾功能潜在治疗靶点，为开发新治疗方法提供理论依据。
血浆蛋白质与CKD关联
对Iceland、UK Biobank、Fenland数据集进行分析，共32种蛋白质与CKD显著相关。IDI2和MFAP4在3个数据源中均重复出现，而GATM、TCEA2、INHBC、LEAP2、GCKR、INHBC和AIF1在2个数据源中重复出现。其中18种蛋白质与CKD负相关，14种蛋白质增加了CKD风险。MFAP4、IDI2、GATM和TCEA2至少在2个数据集中与CKD负相关，INHBC、LEAP2、AIF1和GCKR与CKD正相关。
蛋白编码基因表达与CKD的关联
32种蛋白质映射到29个编码基因，其中14个基因与CKD关系与蛋白质一致。在这些基因中，HLADQA2、BTN3A2、C4A、NFATC1和GNPTG与CKD风险降低相关，SDCCAG8、CEP170、AGER、C4B、AIF1L、DNAJC10、YOD1、CDCD2L和MICB与CKD风险增加显著相关。在肾脏皮层样本中，FGF5、C4a和HLA-DQA2基因表达与CKD负相关。TCEA2、GMPR、PLD3、GATM和PFKFB2基因在不同组织中可能表现出潜在的药物脱靶效应。
CKD、肾功能以及CKD亚型关联蛋白
对于肾功能，29种蛋白质与肌酐（eGFRcrea）显著相关，但7种蛋白质与胱抑素C（eGFRcys）无显著关联。对于肾功能快速下降，SDCCAG8、GATM、TCEA2和FGF5与CKDi25和Rapid3呈负相关，而sRAGE、AIF1和UMOD与CKDi25和Rapid3呈正相关。对于CKD的临床类型，只有IDI2显著降低慢性肾小管间质性肾炎风险。文中发现Apo A-IV、HLA-E和AIF1与IgA肾病负相关，HLA-E和AIF1与其他CKD类型正相关。此外，BTN3A2、BTN3A3和MICB降低膜性肾病风险，但sRAGE和AIF1增加了这一风险。DQA2、C4a和MICB与慢性肾小球肾炎和肾病综合征都呈保护性关联。DQA2、FGF5、IDI2、MICB与年化eGFR斜率变化正相关（降低风险），而UMOD、HLA-E、NFATC1、PFKFB2和YOD1与斜率变化负相关（增加风险）。
蛋白质与CKD共定位分析
NFATC1、PFKFB2、SDCCAG8、YOD1、FGF5、C2CD2L、sRAGE、GCKR、DJC10、Apo A-IV、TCEA2、IGFBP-5和C4a与CKD共定位（PPH₄> 0.8），而BTN3A2、INHBC、MFAP4、BTN3A3、GNPTG和activin AC与CKD的共定位程度适中（PPH₄> 0.5）。
蛋白互作分析、GO分析、单细胞富集分析
PPI分析显示HLA-DQA2、HLA-E、BTN3A2、BTN3A3和MICB彼此相互作用。同时，UMOD与IGFBP-5和GATM相互作用，C4a与C4b和Apo A-IV相互作用。此外，CEP170和SDCCAG8、INHBC以及INHBA（activin AC）也存在交互作用。GO分析显示基因主要富集在T细胞、白细胞介导的免疫及淋巴细胞介导的免疫、适应性免疫反应和酰胺结合等途径。单细胞富集中，FGF5、IGFBP-5、GATM、AIF1L和UMOD表现出肾脏单细胞类型的富集，FGF5、C4a、GATM、PFKFB2、MFAP4和UMOD mRNA表现出肾脏组织细胞类型的富集，而GATM、PFKFB2、MFAP4、PLD3和AIF1 mRNA表现出免疫细胞特异性。
文中通过整合血浆蛋白组和转录组数据发现了32种与CKD、肾功能以及几种CKD临床亚型相关蛋白质，其中20种是新发现的。根据MR、SMR和共定位分析，FGF5、C4a、BTN3A2、GCKR、IGFBP-5、sRAGE、GNPTG和YOD1被确定为CKD治疗的优先蛋白质。这些蛋白质和编码基因主要在免疫相关途径中富集，并在肾脏组织或细胞中表现出特异性。
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