AlphaFold2：蛋白质科学的革命性突破

AlphaFold2：蛋白质科学的革命性突破

2020年12月，数百位计算科学家在线见证了科学新时代的到来。在第14届国际蛋白质结构预测竞赛（CASP14）上，谷歌DeepMind的人工智能新工具AlphaFold2以超过90%的准确率横扫全场，将蛋白质折叠问题从遥不可及变为寻常任务。三年半后的今天，我们对蛋白质三维结构的AI预测有了全面深入的认识。

蛋白质折叠：一个世纪的科学探索

蛋白质是生命的基础，它们的结构决定了其功能。从帮助运输氧气的血红蛋白到构成头发的角蛋白，蛋白质的形状千变万化，对应着它们在生命中的各种工作。然而，蛋白质是如何从一串氨基酸折叠成特定形状的，这个问题困扰了科学家近一个世纪。

早在1930年代，科学家就开始探究蛋白质折叠的奥秘。1950年代，生物化学家克里斯蒂安·安芬森发现，蛋白质的三维形状是由其氨基酸序列编码决定的。这一发现开启了蛋白质折叠问题的研究。

1950年代，生物化学家克里斯蒂安·安芬森开展实验，发现氨基酸分子链内含一个能指导自己如何折叠成蛋白质的编码。他推测，应当有一种方法可根据该编码预测蛋白质形状。这一假设被称为安芬森法则

实验与计算的双重挑战

为了破解蛋白质折叠之谜，科学家们从两个方向展开研究：实验和计算。实验派通过X射线晶体学等技术解析蛋白质结构，而计算派则尝试编写算法预测蛋白质形状。

1971年，蛋白质数据库建立，为科学家提供了一个共享和组织蛋白质结构的平台。然而，解析一个蛋白质结构往往需要数年时间，博士生们常常花费四年甚至更长时间来结晶单个蛋白质。

约翰·肯德鲁（左）和马克斯·佩鲁茨（右）利用X射线晶体学细致地揭示了血红蛋白和肌红蛋白的结构。然后他们用球（代表原子）和棍子（代表化学键）建立了物理模型

计算派虽然尝试用算法预测蛋白质结构，但效果一直不佳。直到1990年代，随着社区科学实验CASP的发起，计算方法才开始取得突破。然而，直到2010年代初，共同进化概念的重大突破才真正推动了领域发展。

深度学习的革命性突破

2016年，谷歌DeepMind团队展示了深度学习在围棋博弈中的惊人表现，这为蛋白质科学带来了新的希望。深度学习是一种受人类大脑启发的人工智能技术，通过多层神经网络处理信息。

芝加哥丰田技术学院的许锦波教授将卷积网络应用于蛋白质折叠预测，取得了突破性进展。这一成果激发了蛋白质结构研究小组对深度学习的兴趣。

2017年，约翰·江珀加入DeepMind，开始开发后来被称为AlphaFold的项目。江珀凭借其在物理、化学、生物和计算领域的多学科背景，带领团队重新设计了AI架构。他们使用来自蛋白质数据库的14万多个结构训练算法，最终在2018年的CASP竞赛中以2.5倍于第二名的成绩惊艳亮相。

AlphaFold2的诞生与影响

2020年，AlphaFold2在CASP14上再次震撼全场，其3D蛋白质结构预测模型的准确率超过90%，是竞争对手的5倍。这一突破不仅解决了蛋白质折叠问题的预测部分，更为生物学家提供了强大的研究工具。

约翰·江珀认为生物学家已经研究了足够多的蛋白质结构用于解决蛋白质折叠问题

AlphaFold2的成功改变了生物学家对人工智能的态度。它不仅是一个预测工具，更启发了新的算法和生物技术企业的发展。然而，AlphaFold2也有其局限性，例如无法模拟蛋白质随时间的变化情况，也无法对细胞内环境中的蛋白质进行建模。

2024年，AlphaFold3发布，能够结合DNA或RNA等分子的结构信息对蛋白质建模，推动生物预测更上一层楼。然而，这一版本的源代码尚未开源，引发了关于科研透明度的讨论。

未来的挑战与机遇

尽管AlphaFold2取得了巨大成功，但蛋白质科学领域仍面临诸多挑战。例如，预测动态蛋白质结构、理解蛋白质与其他分子的相互作用等。科学家们正在开发新的算法，以期在这些领域取得突破。

哥伦比亚大学系统生物学系专家穆罕默德·艾尔库莱希表示，蛋白质科学领域现在比AlphaFold出现前更令人兴奋。这不仅是因为数据量的激增，更是因为学界看到了基于分子结构研发药物、快速创建假设以及理解细胞内复杂相互作用的可能。

然而，人工智能在科学领域的应用也带来了新的思考。如果科学依靠深度学习的工具向前发展，只提供解决方案，却不揭示其中过程，那它还是真正的科学吗？这是一个值得深思的问题。

资料来源：Quanta Magazine