酮康唑单次眼部滴注后的药代动力学与代谢研究，探索眼部抗真菌治疗新思路

酮康唑单次眼部滴注后的药代动力学与代谢研究，探索眼部抗真菌治疗新思路

近日，保诺-桑迪亚药物代谢与动力学团队在ADMET & DMPK期刊发表最新论文，该论文关注在Sprague-Dawley大鼠眼部单次滴注酮康唑（Ketoconazole）后的药代动力学和代谢特征，为酮康唑在眼部进行局部给药的可行性提供了科学依据，更为未来真菌性角膜炎的治疗开辟了新思路。

图片来源：参考资料[1]

研究背景和目的

酮康唑口服后会引起肝脏毒性问题，其口服片剂已经停止生产销售。然而，作为一种广谱抗真菌药物，它在眼科领域的应用潜力一直备受关注，尤其是以眼部滴注给药的方式，被认为可能是治疗真菌性角膜炎的有效方式之一。因此，探索并研究酮康唑通过眼部局部给药的药代动力学和代谢特征，对于拓展这一药物的临床应用范围具有重要意义。

研究方法

实验人员以300 µg/只的给药量分别给9只大鼠进行酮康唑的眼部局部给药，然后分别在给药后的5分钟、30分钟和120分钟时安乐死其中的3只大鼠，采集这3只大鼠的血浆、角膜、视网膜和玻璃体样本进行处理和分析。

关键实验结果

研究人员所采集的血浆中，酮康唑的平均最大吸收峰出现在给药后的5分钟，浓度为445 ng/mL；在所采集的大鼠眼部组织中，给药后5分钟，大鼠角膜中的酮康唑平均浓度为423 µg/g，视网膜中的平均浓度为4.96 µg/g，玻璃体中的药物浓度则为1.19 µg/g。在给药的5分钟至120分钟内，所采集的大鼠各组织中的酮康唑浓度均有所下降。在第120分钟时，大鼠血浆中的药物浓度降至38.4 ng/mL, 角膜、视网膜和玻璃体中则分别降至8.36 µg/g、0.0944 µg/g和0.116 µg/g。可见，随着时间推移，各组织中的酮康唑浓度逐渐降低，但角膜中的浓度始终高于血浆，显示出良好的眼部局部分布特性。

接着，研究人员开始使用大鼠的血浆、角膜、视网膜和玻璃体进行代谢产物鉴定。他们在大鼠血浆中鉴定出了9种代谢产物，O-去烷基化代谢物（M3）和脱氢代谢物（M11）是最主要的两种，分别占相对质量丰度的5.0%和5.8%；代谢途径包括O-去烷基化、单氧化和脱氢。在角膜中则鉴定出了11种代谢产物，视网膜和玻璃体中分别鉴定出2种代谢产物。O-去烷基化和氢化代谢物（M2）是角膜、视网膜和玻璃体中的主要代谢产物，而M3和M11是血浆中的主要代谢产物。这些代谢产物的鉴定与研究表明，酮康唑在眼部局部给药后，不仅能有效到达目标组织，还能通过特定的代谢途径发挥抗真菌作用，在血浆中没有检测到易产生潜在毒性的反应活性代谢产物（DAK）。

结论

研究结果表明，酮康唑在角膜、视网膜和玻璃体中的浓度显著高于血浆，且代谢产物M2在眼部组织中表现出较高的丰度。这不仅证明了酮康唑在眼部局部给药中的潜力，也为未来开发新型眼部抗真菌药物提供了科学依据。

随着真菌性角膜炎等眼部疾病的发病率逐渐上升，传统治疗方法的局限性日益凸显。这项研究的成果不仅为临床治疗提供了新的思路，也为该领域药物研发人员提供了新的开发方向。未来，我们期待更多关于酮康唑眼部给药的研究成果，为眼部疾病的治疗带来更多希望。

参考资料：
[1] Pu, J., He, J., Xue, R., Gao, R., Yu, Y., & Feng, W. (2024). Pharmacokinetics and metabolism of ketoconazole after single ocular instillation in Sprague-Dawley rats: Original scientific article. ADMET and DMPK, 12(6), 943–955. https://doi.org/10.5599/admet.2387