心衰「新四联」的用药顺序怎么确定？

心衰「新四联」的用药顺序怎么确定？

慢性心衰是多种心血管疾病的终末期阶段，其生存率与恶性肿瘤相似，被视为心血管疾病防控的最后一个关口。近年来，虽然慢性心衰的器械治疗技术有了长足发展，但药物治疗仍是基石，仍是改善患者生活质量、延长生存期的重要而关键的措施。

慢性心衰药物治疗的发展

概括地讲，近半个多世纪以来慢性心衰的药物治疗经历了三个阶段：

• 1940-1960年代以洋地黄与利尿剂为核心的心肾治疗时代；
• 1970-1980年代以正性肌力药物与血管扩张剂为核心的心脏循环治疗时代；
• 再到1990年代开始的神经激素抑制时代，使得慢性心衰的治疗得以不断改善。

随着新研究结果的不断揭晓，疾病的治疗理念也在不断更新。

从20年前完成的RALES研究到此后结束的EMPHASIS-HF研究，有力地展示了盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在慢性心衰治疗中具有重要地位，出现了由血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体拮抗剂与MRA组成的慢性心衰治疗“金三角”。

然而，“金三角”治疗方案尽管在一定程度上降低了心衰死亡率和发病率，但仍存在患者预后较差、反复入院等问题，因此心衰的临床治疗仍需使用便捷且有效性、安全性更高的新药物来进一步降低死亡率、再入院率，改善收缩性心衰患者生活质量。

“新四联”方案

《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，将标准的“金三角”方案改为“新四联”标准治疗方案，它是在以往“金三角”治疗的基础上加用了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如恩格列净、达格列净。

心脏能量产生主要依赖于脂肪酸的氧化，其次是葡萄糖、乳酸和酮体。心衰发作的时候，葡萄糖氧化和酮体功能增加。而SGLT2i就可以通过增加酮体的生物利用度来改善心衰患者的心脏能量供应，所以很多科学家在发现SGLT2i除了降低血糖之外，还有潜在的心血管保护作用，就开始对其进行研究。

SGLT2i被写入国际权威的欧洲心脏病学会2021年心衰指南，也意味着指南心衰治疗模式已从“金三角”变成了“新四联”。研究发现：“新四联”治疗方案与传统“金三角“治疗方案相比，可显著降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要复合终点事件风险，降低50%的心血管死亡风险，降低68%的心衰入院风险以及47%的全因死亡风险。

“新四联”用药顺序

虽然“新四联”的治疗方式已成为新的心衰治疗组合，但目前不少医生常按照传统的“五步法”给药顺序：从ACEI/ARB开始，第2步使用β受体阻滞剂，第3步使用MRA，第4步使用ARNI，最后使用SGLT2i，并建议在开始下一种药物前需先达到每一种药物的靶剂量，可能需要≥半年的时间来处方所有推荐的治疗方案，这期间可能造成患者的心衰恶化及心血管死亡。

而去年3月由英国格拉斯哥大学的John J V McMurray教授和美国著名的心衰专家Milton Packer教授在Circulation杂志发表的研究则提出：对于射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）人群建议实行“三步走”策略。

• 第1步：同时启用β受体阻滞剂和SGLT2i。

β受体阻滞剂是治疗心衰最有效的药物，特别是在降低猝死发生率上。SGLT2i可显著降低心衰住院风险，并且可能降低β受体阻滞剂使用后可能发生的短期内心衰恶化风险。

• 第2步：在第1步后的1-2周内，加入ARNI。

如果患者的收缩压<100 mmHg，在使用ARNI前先评估在低血压情况下药物的耐受性，可以考虑先使用ARB类药物再改用ARNI。

低血压时，药物可以重复给药或者调整利尿剂的剂量。

• 第3步：血钾正常且肾功能未严重受损的患者，则在第2步的1~2周内添加MRA。

ARNI和SGLT2i对于肾功能和钾稳态的改善作用，可能会增加患者对MRA的耐受性，加用MRA对肾功能改善和血钾更安全。因此，若患者有严重低血压，可以考虑在第二步使用MRA。在停用静脉利尿剂几天后，如果患者血容量正常，肺部无啰音和腹水，外周水肿消退，可以开始应用β受体阻滞剂。

“三步走”的治疗方式可以让患者在4周内用上四联疗法的所有药物，比前述的“五步法”缩短了很多时间，按照该方式用药可能更好地减少死亡和住院风险，同时保证了治疗的耐受性，对心衰治疗效率的提升有帮助。

有关心衰的八问八答

1. 心衰时 BNP 为什么会升高？

发生心力衰竭时，心室容量急剧增大，心室舒张末期压力升高，心室壁张力变大，可极大的激活利钠肽系统，刺激心室肌细胞分泌钠尿肽，导致 BNP/NT-proBNP 水平升高。

2. BNP 升高多少可以诊断心衰？

1）BNP > 400 ng/L 或 NT-proBNP 大于各年龄层界值可考虑急性心衰诊断。

• 50 岁以下 > 450 ng/L；
• 50 岁以上 > 900 ng/L；
• 75 岁以上 > 1800 ng/L；
• 肾功能不全（肾小球滤过率 < 60 mL/min）> 1200 ng/L。

2）BNP > 35 ng/L、NT-proBNP > 125 ng/L 即可考虑慢性心衰诊断。

3. 6 min 步行试验如何评估心衰？

6 min 步行距离 < 150 m 为重度心衰，150～450 m 为中度心衰，> 450 m 为轻度心衰。

4. 无症状性左心室收缩功能障碍是否需要治疗？

多见于心肌梗死后，包括 LVEF 降低和/或局部室壁活动异常，推荐应用 ACEI 和 β 受体阻滞剂治疗。ACEI 不耐受者可用 ARB 治疗。

5. 慢性心衰如何分类？

慢性心衰主要依据左心室射血分数（LVEF）分类，以往指南将 LVEF ≤ 40% 称为射血分数降低的心衰（HFrEF）、LVEF 40%～50% 称为射血分数中间值的心衰（HFmrEF）、LVEF ≥ 50% 称为射血分数保留的心衰（HFpEF）。

但因 HFmrEF 患者在治疗获益方面与 HFrEF 相似，因此 2021 ESC 新版指南将 HFmrEF 重新定义为 「heart failure with mildly reduced ejection fraction」即射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）。

6. “新四联”用药分析

《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》对用于HFrEF的药物推荐：

• ACEI推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
• β受体阻滞剂推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
• MRA推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
• 达格列净or恩格列净推荐用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IA）。
• 沙库巴曲缬沙坦钠推荐替代ACEI，用于HFrEF以降低心衰住院及死亡风险（IB）。

表1：“新四联”用法用量表

7. 慢性心衰 GDMT 用药顺序是什么？

2021 ESC 新版指南不再强调用药顺序，而是建议尽早应用「新四联」，然后再逐个滴定剂量。在过程中应关注肾功变化。

8. 急性心衰如何分型及治疗？

既往急性心衰患者常根据「干」、「湿」、「冷」、「暖」分为 4 种类型，即「湿暖」、「湿冷」、「干暖」、「干冷」，不同类型心衰治疗侧重点如下：

而 2021 ESC 新版指南将急性心衰根据临床表现分为急性失代偿性心衰、急性肺水肿、孤立右心室衰竭和心原性休克四大类型，其中：

• 急性失代偿性心衰治疗上以襻利尿剂为主（I），外周灌注不足时根据需要依次使用正性肌力药物（IIb）、血管收缩剂（IIb）。
• 急性肺水肿以氧疗（SpO2 < 90% 或 PaO2 < 60 mmHg，I）、襻利尿剂（I）以及血管扩张剂（血压 > 110 mmHg，IIb）治疗为主。
• 对于孤立右心衰竭治疗基本同急性失代偿性心衰，而心原性休克则强调稳定血流动力学、使用正性肌力药物和血管收缩剂，短期使用机械循环支持或肾脏替代治疗。