Scie Adv：为什么男性遇到压力更想逃避？性别差异的机制可能是这个

Scie Adv：为什么男性遇到压力更想逃避？性别差异的机制可能是这个

你是否发现，面对突如其来的压力，男性和女性的反应常常大相径庭？男性往往更倾向于隐藏自己的情绪，而不是寻求社会支持，而女性则更倾向于表达自己的情绪，通过与他人交流来缓解情绪负担。最新科学研究发现，这或许与大脑中一个神秘的“压力开关”有关。

最近，一项发表在Science Advances上的研究揭示了雄性动物特有的应激反应机制，甚至可能为抑郁症、焦虑症等疾病的性别差异治疗提供新思路（Cadeddu et al., 2025）。该研究在大脑的前额叶皮层中，发现了一种还原酶的关键分子。在雄性大鼠遭遇急性压力（如溺水、电击）时，这种酶会迅速“启动”，推动神经镇定剂的合成，帮助大脑快速冷静下来。然而，雌性大鼠的这种还原酶分子却对压力“无动于衷”！

当科学家用基因技术关闭雄性大鼠的这种还原酶分子后，它们的应激能力大幅下降：面对压力时更易放弃挣扎、躲避行为减少，甚至对甜食失去兴趣。而雌性大鼠无论是否有还原酶分子，表现都几乎不变。通俗地讲，如果把大脑比作一家工厂，这种还原酶的关键分子就像流水线上的“紧急按钮”。雄性遇到压力时，按钮一按，镇定剂火速生产；而雌性的工厂则配备了其他应急通道，比如雌激素或不同神经回路。

应激反应是生物体对突发威胁或需求的生理和心理反应。它通过激活交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），帮助生物体调动能量资源以应对挑战。然而，当应激反应过度激活或失调时，可能会对健康产生负面影响，甚至导致应激相关疾病，如焦虑症和抑郁症。近年来，科学家们发现一种名为神经类固醇的物质在应激反应中扮演了重要角色。其中，孕烯醇酮（allopregnanolone，AP）因其具有显著的抗焦虑和神经保护作用而备受关注。孕烯醇酮的合成需要一种关键酶——5α-还原酶（5αR）。5αR有两种主要的亚型：5αR1和5αR2。尽管它们在结构上相似，但它们在体内的分布和功能可能存在差异。然而，关于这两种亚型在应激反应中的具体作用，尤其是性别差异，一直未被充分研究。

研究过程

为了深入探究5αR1和5αR2在应激反应中的作用，美国犹他大学和佛罗里达大学的研究团队开展了一系列实验。他们首先将雄性和雌性大鼠暴露于两种经典的急性应激模型——强迫游泳和足底电击，观察这两种应激方式对大鼠大脑中5αR1和5αR2表达的影响。

实验结果显示，雄性大鼠在应激后，其大脑前额叶皮质（mPFC）中的5αR2水平显著升高，而5αR1水平则没有变化。相比之下，雌性大鼠的5αR1和5αR2水平在应激后均未发生显著变化。这一发现提示5αR2可能在雄性大鼠的应激反应中发挥重要作用。

为了进一步验证5αR2的功能，研究者通过基因敲除技术（CRISPR-Cas9）和病毒介导的RNA干扰技术，分别在雄性和雌性大鼠的大脑中特异性地敲除或抑制5αR2的表达。随后，他们对这些大鼠进行了行为测试，包括强迫游泳实验、防御性撤退实验、社交互动实验和蔗糖偏好实验等。

研究结果

实验结果令人惊讶：在雄性大鼠中，抑制或敲除mPFC中的5αR2显著削弱了它们对应激的反应能力。这些大鼠在强迫游泳实验中表现出更长时间的不动行为，在防御性撤退实验中更不愿意离开安全区域，对新气味的探索兴趣降低，社交互动时间减少，且对蔗糖的偏好也消失。这些行为变化表明，5αR2的缺失导致雄性大鼠对应激的适应能力大幅下降。

然而，在雌性大鼠中，无论是抑制还是敲除5αR2，都没有观察到类似的行为变化。这表明5αR2在雄性和雌性大鼠中对应激反应的调节可能存在显著的性别差异。

此外，研究团队还通过单细胞核转录组测序技术（snRNA-seq）分析了5αR2在大脑中的作用机制。他们发现，在应激条件下，5αR2能够促进神经元和胶质细胞中的蛋白质翻译过程，而这一过程在5αR2缺失的大鼠中被显著抑制。这进一步证实了5αR2在应激反应中的关键作用。

研究意义

这项研究首次明确了5αR2是雄性特有的“压力缓冲器”。科学家推测，这可能与雄激素调控有关——5αR2本身是合成活性雄激素的关键酶，而女性体内雄激素水平较低，演化出不同的应激机制。

这一发现不仅解释了为何男性更容易因压力引发行为异常（如逃避、社交退缩），也为开发性别特异性抗抑郁药物提供了靶点。未来，针对5αR2的调节或能帮助男性更好地应对压力，而女性可能需要另辟蹊径。

总之，压力无分性别，但应对方式各有千秋。这项研究提醒我们：心理健康需“量体裁衣”，未来的治疗或许会因性别而定制。

参考文献

Roberto Cadeddu, Giulia Braccagni, Gabriele Floris, Caterina Branca, Eleonora Corridori, Sara Salviati, Pilar Sánchez, Luca Spiro Santovito, Jesus M. Torres, Esperanza Ortega, Graziano Pinna, Philip J. Moos, Simona Scheggi, Marco Bortolato. Prefrontal 5α-reductase 2 mediates male-specific acute stress response. Science Advances, 2025; 11 (4) DOI: 10.1126/sciadv.adr0563