药品监管科学研究的现状、热点与趋势：基于文献计量分析
药品监管科学研究的现状、热点与趋势：基于文献计量分析
药品监管科学研究在保护和促进人民生命健康方面发挥着至关重要的作用。本文利用Web of Science数据库检索2004—2022年药品监管科学领域的相关文献，使用CiteSpace5.6. R3软件对年度发文量、国家/机构/作者共现、期刊来源、关键词共现与突现等内容进行文献计量分析和可视化绘图，旨在对全球药品监管科学领域的相关研究进行科学计量分析，以确定其现状、热点和趋势，并促进各国合作和发展。
药品是支持人类社会健康发展的特殊商品，近几十年来随着基础科学理论的不断突破以及制造和信息技术的飞速发展，越来越多的创新药物进入临床研究并走向市场，如何通过科学、准确、快速的决策制定确保药物安全性、有效性和可及性的监管政策是世界各国药品监管部门需要持续面对的重要课题。在此背景下，药品监管科学于20世纪90年代应运而生，全球各主要经济体将其纳入药品监管领域未来最高级别的战略规划中。
各国药品监管科学计划的实施不仅有利于药品研发、生产、使用等实践领域高质量发展，也激发了学术界对药品监管科学的研究热情。近十几年来对相关领域和主题进行研究的文献不断积累，但通过对现有文献的观察发现学术界尚缺少对药品监管科学领域文献进行系统性评价的研究。系统性评价在学术发展过程中起着至关重要的作用，其可以将某一研究领域的历史研究文献进行汇总，梳理该领域内的关键研究学者、核心研究机构和研究热点，并可以跳出原文献范畴在更高层面上审视该领域内的研究历史、当前进展、学者共识以及与其他领域的潜在关系，预测该领域未来的研究趋势。文献计量学的发展为科研文献的系统性评价和定量分析提供了理论依据和方法学支撑。
鉴于药品监管科学研究的重要性和文献系统性评价带来的重要价值，本文旨在利用文献计量分析方法对药品监管科学领域的相关文献进行系统性评价，以了解其发展现状，找出该领域的研究热点和趋势，为进一步深入研究和创新发展提供参考。
方法
文献计量学及其分析工具
文献计量学最初起源于20世纪初欧洲和俄国学者对书目引文的统计分析，其往往与数据可视化技术相结合，将海量文献中的隐含信息（如研究热点关键词、不同国家/地区的研究机构及作者的合作情况等）以知识图谱的方式形象地展示给研究者。CiteSpace是一款文献计量分析及可视化软件，该软件由Drexel大学开发，利用全球多个主流数据库的文献记录数据进行文献计量分析并将结果用可视化图谱的形式进行展示。鉴于软件安装和使用等客观原因，本文使用CiteSpace.5.6. R3进行数据处理。
基于Web of Science（WOS）网站检索到的数据，本研究利用CiteSpace软件对相关历史文献的国家/地区研究热度、机构之间合作研究网络、文献高产作者、领域内核心作者、不同时期的研究热点以及未来研究趋势进行了客观分析，并用表格及科学地图进行可视化展示。在CiteSpace生成的可视化图谱中，节点表示字段类型（如国家、作者、机构、关键词等）；节点半径大小反映了该字段出现次数的数值大小，每个节点之间的连线表示字段之间具有合作关联关系，且连线越粗表明合作越紧密；图谱中的颜色从深到浅，表示年份从远到近；中介中心性则代表该节点与图谱中其他节点连接的程度，中介中心性>0.1表示该节点为网络中的核心枢纽节点，具有较强的影响力；突发检测用于识别特定时间段内出现频率瞬间增加的节点，其代表了该时间段内的热点话题。
数据来源和检索策略
本文数据来源于WOS核心合集———科学引文索引扩充版（Web of Science Core Collection——Science Citation Index Expanded）与药品监管科学有关的文献。文献计量分析的关键在于准确而全面地检索到所要分析领域的文献，而药学是一个极其庞大的学科门类，药品监管科学又是一门超出药学基本范畴的综合性科学，其研究理念体现在药品生命周期的各个环节，如果仅以“监管科学”（regulatory science）作为关键词进行文献检索将无法确保数据的广度和精度，因此本文参考陈超美构建检索式的方法进行文献检索并筛选文献。具体检索流程见图1。
结果
历年文献基本情况分析
共检索到6903篇文献，其中原著论文4681篇（67.81%），综述论文2222篇（32.19%）。施引文献197136篇，被引频次214026次，篇均被引31次。2004—2022年药品监管科学相关研究论文的发表数量和被引频次见图2。2004—2022年文献被引频次逐年增加，2022年的文献被引频次最高（34496次），是2004年的547倍左右。总体上，关于药品监管科学的文献发表数量逐年增加，2004年发表文章最少（119篇），2022年发表文章最多（821篇），是2004年的6.8倍。
国家/地区合作研究情况
2004—2022年间，全球共有137个国家/地区开展了药品监管科学研究。发文总量排名前10位的国家/地区见表1，其中发文数量前3位分别是美国（n=3094）、英国（n=828）、中国（n=685），且前10位国家中除中国和澳大利亚以外，其余均分布于欧洲或北美洲。
发文数量前3位国家中，美国仅与1个国家（丹麦）进行过合作研究且合作强度很低，英国同样仅与1个国家（法国）进行过合作研究，中国则与4个国家（俄罗斯、蒙古、马来西亚、新加坡）进行过合作研究且合作强度较高。此外，欧洲国家/地区不仅发文数量较高，合作研究也较多，且强度较高。国家/地区合作研究网络图见图3。
机构合作研究情况
2004—2022年间，全球共有628个研究机构开展了药品监管科学方面的研究，发文总量及中介中心性排名前10位的机构见表2。其中8家美国研究机构，另2家机构分别是中国和加拿大的高校。发文数量前3位的机构分别是美国FDA（n=343）、华盛顿大学（n=105）、美国国家环境保护局（EPA，n=96）。发文中介中心性方面，排名前3位的机构分别是美国EPA（中心性=0.1）、美国FDA（中心性=0.09）、美国哈佛大学（中心性=0.07）。发文数量前3位研究机构均与较多其他机构开展了合作研究。机构合作研究网络图见图4。
作者合作研究情况
2004—2022年间，全球共有859位研究人员开展了药品监管科学方面的研究，发文量排名前10位的作者见表3。这些作者均来自欧洲或美国，其中Edward J Calabrese发表量最多（n=14），其次是Alicia Paini（n=11）和Klaus Romero（n=10）。作者合作研究的网络图见图5。
文献来源期刊情况
本研究共纳入2273种来源期刊，排名前10位的来源与被引期刊见表4。2004—2022年间，American Journal of Transplantation以刊出117篇论文位居药品监管科学期刊榜首，其次是Therapeutic Innovation & Regulatory Science（n=81）和Regulatory Toxicology and Pharmacology（n=63）。
关键词共现与突现分析
利用CiteSpace指令编辑器对关键词进行同义合并和无关排除后，共找到了706个关键词。共现频次和中介中心性排名前10位的关键词见表5，关键词共现网络图见图6。
按频次排名前3位的关键词分别是science（频次=526），gene expression（频次=454）和risk assessment（频次=421）。中心性最高的关键词是mutation（中心性=0.23），其连接了监管科学研究的各个方面。
突现检测是一种用于识别目标事件群中某个突然发生变化信息的计算方法。本文突现检测发现了13个具有较强突现频率的关键词，见图7。图中每1条短线都代表1年，粗线表示该年度对应关键词突现，而细线则表示没有突现。从图7中可以看出，关于Escherichia coli，regulatory network的研究突现时间最长；关于artificial intelligence，COVID⁃19，machine learning，public health的研究在近3年开始突现并持续至今，表明这些方向是近期药品监管科学领域研究的热门话题，并有可能成为未来的重点研究趋势。
讨论
本文使用文献计量分析方法系统综述了2004—2022年间药品监管科学领域的学术研究，帮助读者了解该领域的研究现状、热点和趋势。本研究结果可知在该领域的国际合作研究方面，美国的学术成果数量最多，其余大多来自欧洲或北美洲，其中发表论文数量排名第3位的中国是研究中唯一检索到的亚洲国家，也是唯一的发展中国家，这一方面是因为北美洲和欧洲具有绝对领先的医学研究和药品研发水平，另一方面是因为美国从20世纪70年代就开始了对药品监管科学的研究，并制定了极富前瞻性的顶层规划。
此外，美国的研究机构（如美国FDA，EPA及华盛顿大学、哈佛大学和杜克大学）保持发文数量领先地位，美国国家癌症研究所发表的文章在整个机构合作网络图谱中显示出最高的影响力，这些特点都表明美国在这一研究领域具备绝对优势。但值得注意的是，美国在该领域内几乎没有与其他国家开展合作研究，反而欧洲国家之间的合作研究非常活跃，这可能是由于美国在该领域内处于绝对领先地位，导致与其他国家进行合作研究的意愿较弱。而以欧盟和欧洲EMA为领导的欧洲国家（包括英国）由于行政体制和地理文化相近等因素，国家之间的合作程度也更为紧密。
值得一提的是，全球发表论文数量前10位的机构均为大学或政府组织，没有企业性质的机构参与其中，这表明目前全球药品监管科学领域的研究仍处在以科研和监管机构主导的单方面理论与基础研究阶段，同时也表明大多数医药企业对药品监管科学的重视程度还未达到一定高度，可能还未认识到当前的监管制度对产业发展和创新的掣肘之处，故而没有广泛参与其中。而笔者认为监管应该是双向的，企业应该积极参与相关研究从而得到其他企业和市场的反馈与回应，最终才能达到科学监管的目的。
研究者可以重点关注发文量排名前3位的期刊发表动态，以获得更全面、更及时的科研信息以及重要研究方向。另外，本研究发现发文量排名前10位的期刊中，有6种期刊的主要学科领域为医学、药学，其余期刊的学科领域分别为综合、农林科学、环境科学，说明学术界仍缺少专注于药品监管科学领域研究进展的期刊，且少有期刊对该领域的学术研究长期持续追踪报道，这也反映出药品监管科学尚未真正形成一门独立学科，仍然只是依附在医学/药学/生物学/生态学之下的边缘学科。因此需要尽快建立一家由权威科研机构成立的药品监管科学领域专门期刊，以供全世界的研究人员分享和交流前沿信息，促进药品监管科学合作研究的开展。Edward J Calabrese是该领域发文量最多的作者，建议其他研究人员可以重点关注来自此作者的学术成果。另外，几乎所有高产作者都来自欧洲或美国，且大多数研究人员之间很少开展合作研究，为了提高全世界药品监管科学领域的研究水平，不同国家之间的研究人员应主动加强合作研究，并重点关注与欧美国家开展合作研究的机会。
结合关键词共现分析结果，笔者判断基因技术和细胞免疫治疗方法在肿瘤临床治疗中的监管战略规划和技术安全应用方法是当前药品监管科学领域的热点研究内容。基因技术自诞生以来，围绕其技术创新发展应用价值的两用性争论就从未停止，这也导致监管部门对基因技术监管策略存在分歧。欧盟监管部门曾一度在基因技术的监管问题上秉持保守态度，但随着基因技术的发展，欧盟在监管过程中过分追求“绝对安全”显然抑制了创新与发展，导致无法充分发挥基因技术所带来的经济价值和社会价值。为了促进技术创新与安全应用的协调发展，在脱离欧盟之后，英国政府委托监管地平线委员会（The Regulatory Horizons Council，RHC）探索未来基因技术的科学监管方法，最终于2021年9月发布了《基因技术报告》（Report on Genetic Tech⁃nologies），该报告一改以往欧盟监管实践的不足之处，从监管原则、监管模式及具体监管流程3个层面构建了未来英国基因技术监管的战略框架，突出了基因技术监管的重点在于创新性与安全性之间的平衡。
以基因技术为基础的细胞免疫治疗方法在肿瘤临床治疗中的规范化和科学化应用是药品监管科学的重点研究领域，肿瘤作为现代人类健康面临的最主要也是最难以应对的威胁，除了传统的手术治疗、化疗、放疗等手段以外，细胞免疫治疗也是近几十年快速发展的一种治疗肿瘤的新方法。但细胞免疫疗法技术与其他所有创新技术一样，在其发展过程中存在很多不确定性因素，例如有研究发现目前较为成熟的CAR⁃T细胞治疗技术在临床应用过程中可能导致细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell⁃associated neurotoxicity syndrome，ICANS）、脱靶效应、神经毒性、肿瘤溶解综合征及因基因整合或细胞复制可能导致二次肿瘤的潜在风险，都对临床研究的探索与科学监管带来巨大挑战。针对上述问题，为了加强对CAR⁃T疗法相关毒副作用的管理和治疗，美国移植和细胞治疗学会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy，ASTCT）制定并发布了关于CRS和ICANS 的标准化分级建议，对各国研究者具有良好的指导和借鉴意义。此外，耐药复发也是CAR⁃T细胞免疫治疗产品开发与应用中面临的重大挑战，有研究表明接受CD19靶向CAR⁃T细胞治疗的患者耐药复发比例高达30%~50%，且大部分复发发生在治疗后12个月内，这种复发不只针对CD19靶点，其他靶点如对CD22，BCMA的相关研究也发现了耐药复发情况。由此可见，即便是目前最为成熟的肿瘤细胞免疫疗法，仍然存在很多不确定性风险。因此在重点推进肿瘤细胞治疗新技术研发的同时，监管部门应在全生命周期范围内对所有类型细胞治疗技术及其产品进行充分认识和风险评估，科学开发监管新工具、新方法、新标准，预防潜在风险的发生，提高创新疗法药物的质量和性能，确保其安全性和有效性。
进行关键词突现分析可以预测药品监管科学领域未来的热点研究方向，本研究发现由新型冠状病毒感染大流行引起对公共卫生健康的关注以及人工智能技术在药品监管中的应用将是未来的研究趋势。人工智能、机器学习不仅可以应用于新药开发技术中，也可以应用于监管手段和监管技术的创新中。例如在药品审批过程中，技术路线不断变更导致化学、制造和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）等汇编监管文件内容越来越复杂，给监管工作带来诸多不便，也影响了新产品上市时效，为此基于人工智能和机器学习技术可实现的自动化数据解释和分析功能，美国FDA最近提出了鼓励将结构化内容管理（structured content man⁃agement，SCM）解决方案应用于CMC数据分析的倡议。因此笔者建议研究人员可以在今后的工作中重点研究如何借助人工智能技术准确开发药品监管过程中需要应用的“新技术、新方法、新标准”，同时也要注意开发配套的科学监管制度、建立合理的组织机构、提供良好的临床条件，确保人工智能技术在药品监管中发挥有效作用。
药品监管科学领域的相关研究已经受到全世界学者的广泛关注，美国在该领域中占据主导地位，其次是欧洲各国，中国学者正在努力缩小与欧美发达国家的差距。世界各国之间的合作研究力度仍有待提升，并且存在缺少该领域的特有期刊以及企业参与研究程度较低的问题。基因治疗及细胞治疗领域内新技术的研究进展及产品的安全性和有效性问题是当前药品监管科学领域的研究热点，如何将监管科学用于应对突发公共卫生事件以及人工智能技术在药品监管科学领域的应用，将是该领域未来的重点研究趋势。
本文原文来自《中国新药杂志》2024年 第33卷第12期