药品B证生产许可监管强化，MAH对受托生产的管理合规策略解析
药品B证生产许可监管强化，MAH对受托生产的管理合规策略解析
随着药品监管体系的不断完善和药品生产许可监管的日益强化，药品上市许可持有人（简称MAH）对受托生产的管理合规策略显得尤为重要。药品B证作为药品生产许可的重要组成部分，其生产许可的监管强化对MAH而言既是挑战也是机遇。在此背景下，MAH必须重新审视和调整其受托生产的管理策略，以确保药品生产过程的合规性和药品质量的可靠性。
B类许可证现场检查之MAH对受托生产的管理的验收标准升级了
近期，国家局对B证企业进行了飞行检查，结果显示国内MAH对受托生产的管理建设尚处初级阶段，MAH对受托生产的管理方面存在不足。常见问题包括：纯B证MAH其专业领域与药品生产重合度低，相关人员对受托、委托生产工艺控制不熟悉，对受托企业的审核评估往往形式化、不全面。现场检查发现，纯B证MAH常通过第三方进行方法和工艺转移，但监督记录不足。同时，对受托方的现场审核报告和记录内容不全，共线生产品种列表和风险评估报告缺失。这些问题需引起企业重视，加强MAH对受托生产的管理审核工作。这一趋势无疑增加了申请人取得B证的难度。
2019年《药品管理法》与2020年新版《药品生产监督管理办法》的相继落地，正式确立了MAH制度，这一政策动向迅速激起了全国各地企业的热烈反响。众多公司纷纷涌现，计划申请B证，以期在药品生产领域获得一席之地。然而，随着申请过程的深入，企业逐渐认识到，获得药品生产许可证B证并非易事。由于各省局在审核标准和流程上的严格性，不少企业感到迷茫和困惑。
根据《药品生产监督管理办法》的规定，药品生产许可的五大条件包括：人员需具备法定资格并符合法规要求；厂房、设施、设备需与药品生产相适应；必须设立质量管理机构并配备专业人员；需配备必要的检验仪器设备；同时，还需有确保药品质量的规章制度，并符合质量管理规范。然而，而那些没有生产能力进行委托生产的持有人，就是业内俗称的纯B证企业，由于各地B证生产许可验收标准存在差异，药品生产企业为满足各地监管要求，需结合地方实际，完善人员资质、设施条件、质量管理等方面的工作。加强与地方监管部门的沟通协作，确保药品生产安全有效，符合各地监管标准，是企业在这一过程中必须重视的关键环节。
笔者以福建省药监局为例，深入剖析了新版《B类许可证现场检查验收标准》（2024年3月13日发布）与旧版《药品生产许可证》（B.委托生产的药品上市许可持有人）现场检查验收标准（试行）（2021年3月1日发布）在MAH对受托生产的管理要求方面的主要差异。通过细致地对照分析，笔者发现变更后的《B类许可证现场检查验收标准》相较于变更前的标准，在MAH对受托生产的管理进行了更为详细和全面的规定。以下是主要差别要点概述如下：
(1)变更后标准对中药注射剂、多组分生化药的委托生产提出了更为严格的要求，要求持有人对受托生产企业的生产记录、检验能力进行确认和评估，并每年进行现场审核。
(2)变更后标准强调了持有人对受托生产企业的年度审核计划的重要性，要求覆盖质量协议约定的全部内容，并提供相应的审核资料和记录。
(3)变更后标准细化了对受托生产企业设施、设备、生产工艺及清洁方法的确认与验证要求，强调了工艺验证和清洁验证的重要性，并要求双方共同批准相关方案和报告。
(4)变更后标准还加强了对共线生产的风险管理要求，要求持有人和受托生产企业根据《药品共线生产质量风险管理指南》制定控制措施，并定期对执行情况进行检查。
(5)变更后标准对持有人对委托生产全过程的指导和监督提出了更为具体的要求，特别是针对生物制品、中药注射剂、多组分生化药等高风险药品的委托生产，要求持有人选派人员入驻受托生产企业进行现场指导和监督。
(6)变更后标准对物料供应商的管理提出了更为明确和严格的要求。持有人不仅需要建立物料供应商的选择、管理和审核管理制度，还需定期对主要物料供应商的质量管理体系进行质量审计，并将合格供应商目录提供给受托生产企业。
(7)变更后标准强调了质量协议在物料采购、验收、取样、留样、检验和放行等责任方面的明确性。双方需按照质量协议约定及药品GMP要求实施相关操作，并定期对受托生产企业的入厂检验结果进行抽查审核。
(8)变更后标准还加强了对药品上市放行规程的要求。持有人应制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行严格审核，并经质量受权人签字。
(9)变更后标准对物料和产品运输、储存责任也进行了明确规定。双方需确保运输、仓储管理符合相应质量管理规范要求，明确物料和成品的运输过程及存储方的责任、存储条件的维护措施，确保物料和产品转移过程中的质量可控。
(10)在文件管理方面，变更后标准要求委托双方对委托生产品种建立覆盖全过程的药品GMP文件体系，并保存所有与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录。
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(11)变更后的标准在物料和产品质量控制方面，加强了持有人与受托生产企业间的协同与责任划分。持有人需建立物料供应商管理制度，并定期对主要供应商进行质量审计；受托企业需核对验收合格供应商物料，并明确检验责任。受托方如需检验，需经持有人审核批准，且留样责任也需经持有人批准。这些变更旨在确保物料和产品质量的严格把控。
(12)在药品上市后变更管理方面，变更后的标准要求持有人建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求。
(13)在偏差和CAPA管理方面，变更后的标准要求持有人和受托生产企业建立符合法律法规要求的偏差管理制度和纠正措施和预防措施操作规程。双方应对生产质量管理活动中发生的偏差进行处理，并采取相应的纠正预防措施。对于重大偏差处理报告和重要的异常趋势，应经持有人审核批准。这有助于及时发现和解决生产过程中的问题，确保药品生产的稳定性和可靠性。
(14)变更后的标准还强调了质量协议的重要性。双方应在质量协议中明确物料采购、验收、取样、留样、检验和放行等责任，以及持续稳定性考察责任。质量协议应作为双方合作的基础和依据，确保双方在药品生产过程中能够协同工作，共同保障药品质量和安全。
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(15)产品质量回顾分析责任的变化：变更后强调持有人或受托方应依照GMP要求进行产品质量回顾分析，并且分析报告需经持有人审核和批准。
参考文献