漫谈叶酸、活性叶酸、同型半胱氨酸与叶酸代谢基因突变

漫谈叶酸、活性叶酸、同型半胱氨酸与叶酸代谢基因突变

很多患者面对医生提到的叶酸、活性叶酸、叶酸代谢基因突变、高同型半胱氨酸血症等专业术语时往往感到困惑。本文将为您详细解释这些概念的含义及其相互关系，并提供相应的处理建议。

一、叶酸

在营养学中，叶酸又称为维生素B9，人体自身无法合成，只能通过外源性摄入。

1. 叶酸的作用

叶酸是细胞增殖过程不可或缺的物质，在细胞分裂和成熟发育中起重要作用。其主要功能包括：

• 参与蛋白质和核酸的合成：参与蛋白质的合成代谢，并在细胞合成核酸（包括核糖核酸RNA和脱氧核糖核酸DNA）的生物化学反应中扮演重要角色，是蛋白质和核酸合成过程中的必需因子。
• 糖和氨基酸代谢时的必要物质：参与甘氨酸和丝氨酸的相互转化，使苯丙氨酸形成酪氨酸，使组氨酸形成谷氨酸，使半胱氨酸形成甲硫氨酸等。
• 参与卟啉基的形成：血红蛋白结构中卟啉基的形成，参与红细胞和白细胞的分裂和成熟，因此是骨髓造血过程不可缺少的物质。
• 参与脂肪酸的代谢：参与大脑中长链脂肪酸的代谢，参与肌酸和肾上腺素的合成等。

2. 叶酸的分类

叶酸有三种存在形式：

• 天然叶酸：从绿叶蔬菜、豆类、鱼、蛋、坚果等日常食物中获得，但这些食物中的叶酸50-95%会在烹调中损失掉。
• 合成叶酸：也叫蝶酰谷氨酸，是市面上常见的叶酸补充剂。它在体内需要经过多重步骤转化为5-甲基四氢叶酸才能被吸收和利用。中国人由于遗传问题，代谢过程中不能很好地将合成叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，甚至还会产生未代谢叶酸（UMFA），造成潜在毒害作用，如增加癌症风险，降低孕期免疫力，增加宝宝出生后过敏性疾病风险等。
• 活性叶酸：即5-甲基四氢叶酸，它不需要代谢，可以被人体直接吸收利用，无任何毒副作用，没有耐受上限。

3. 叶酸缺乏的危害

• 成年人叶酸缺乏最常见损害是引起巨幼红细胞贫血、血管内皮损伤等。
• 孕妇如叶酸缺乏，则无法满足自身和胎儿的需要，可引起神经管畸形、无脑儿、先心病和死胎、流产及妊娠期高血压等。

二、叶酸代谢

这是最经典的叶酸代谢图，对于患者来说可能有些复杂，现在用“穿裤衩理论”来解释：

• 叶酸穿上裤衩子，变成L-5-甲基四氢叶酸（又叫活性叶酸）
• 叶酸本身没有手，所以这个裤衩子要一个穿裤衩机器帮它穿，这个穿裤衩机器叫叶酸还原酶（英文名MTHFR）。
• 穿裤衩机器有两个关键零件，一个零件编号677，一个零件编号1298。这两个零件如果质量不合格，做出来的MTHFR酶就不好使，叶酸穿不上裤衩子，就没什么干劲参与到妈妈宝宝的健康建设工作中。

关于MTHFR酶：全名为5，10亚甲基四氢叶酸还原酶，起作用于5，10亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸。该酶是生成5-甲基四氢叶酸的限速酶，起到至关重要的作用。特别关键的一点是，该酶的基因MTHFR在C677T位点有三种分型，分别为CC,CT,TT型。其中TT型的酶的转化效率仅为30%，而CT型仅为60%.中国人群在这两个基因型上的分布分别为25%和50%。亦即当某人的该基因为TT型是，他摄入或补充的叶酸只有30%可以转化成5-甲基四氢叶酸。所以TT型的人群因生成的5-甲基四氢叶酸的量少从而极易发生同型半胱氨酸血症。

Van Beyunm等采用病例对照研究方法研究了MTHFR基因C677T多态性与先天性心脏病的关于。结果显示，与CC基因型相比，CT，TT基因型孕妇发生子代患有先天性心脏病的风险分别增加3倍和6倍。结论为MTHFR为TT突变型是子代患先天性心脏病的危险因素。

三、叶酸代谢与高同型半胱氨酸血症

1. 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸是一个含巯基的氨基酸，通过损伤血管内皮，激发凝血机制造成胎盘微血栓形成等机制威胁孕期健康。

同型半胱氨酸再甲基化过程有两个途径，分别为叶酸途径和甜菜碱途径，分别转化27%的同型半胱氨酸为甲硫氨酸。两者可以相互补充，但不能相互替代。叶酸因不含甲基，起到甲基载体的作用，只有在引入甲基生成5-甲基四氢叶酸后才成为甲基供体起到向同型半胱氨酸转移甲基生成甲硫氨酸的作用。而甜菜碱又名三甲基甘氨酸，具有三个高效的甲基，第一个甲基在肝脏内脱去转移给同型半胱氨酸生成甲硫氨酸，同时自身生成二甲基甘氨酸。二甲基甘氨酸逐步分解为甲基甘氨酸和甘氨酸，一共脱去两个甲基，并把两个甲基转移给四氢叶酸生成5，10-亚甲基四氢叶酸。三者之间相互联系，但具有完全不同的功能，互相之间无法互相替代。

2. 叶酸代谢异常的危害：同型半胱氨酸升高

3. 同型半胱氨酸的致病机制

4. 同型半胱氨酸与胎盘功能

5. 胎盘功能与妊娠期疾病

6. 同型半胱氨酸与FGR

7. 胎盘功能与妊娠期疾病

8. 同型半胱氨酸与妊娠期代谢性疾病

9. 甜菜碱

化学名为三甲基甘氨酸，主要有两大生理功能，一是在体内起到细胞渗透压保护剂的作用，其作用超过牛磺酸、尿素和甘油，尤其在高渗压的肾脏起到极为重要的作用。二是身体最重要的甲基供体。

甜菜碱作为甲基供体，第一，在肝肾向同型半胱氨酸提供一个甲基合成甲硫氨酸后，生成二甲基甘氨酸；第二，二甲基甘氨酸连续提供两个甲基给四氢叶酸，生成5，10亚甲基四氢叶酸，在MTHFR酶的作用下生成5-甲基四氢叶酸，参与同型半胱氨酸代谢。

四、治疗方案

1. 补叶酸：妊娠期间的叶酸补充指南（2018年更新）

• 孕早期：5-7.5umol/L
• 孕中期：5-7.2umol/L
• 孕晚期：5-8.3umol/L
• 备孕期：<8umol/L

备孕及孕期同型半胱氨酸标准不应参考心脑血管标准，而应独立设立妇产科标准。广东暨南大学骆婵珍等研究表明，孕早期控制在7.5以内，孕中期控制在7.2以内,孕晚期控制在8以内，备孕控制在8以内

中山大学第三医院产科实验室

3. 根据同型半胱氨酸有两条代谢通路：①转甲基化-需要活性叶酸、B12、甜菜碱参与；②转硫化需要B6参与

医维他 是含有活性叶酸+维生素B6+B12+甜菜碱的医学维他命，通过双通路降低同型半胱氨酸，快速高效。

常见问题

1. 活性叶酸可以取代叶酸吗？

答案是否定的。活性叶酸只是起到甲基的转运功能，没有叶酸合成核酸和蛋白质的功能。补充活性叶酸只能有效地降低同型半胱氨酸，但不能起到叶酸的另一项合成核苷酸和修复DNA的重要功能。

2. 叶酸是否具有和活性叶酸一样的甲基转运效率？

一般讲，若MTHFR的C677T位点为CC型时，两种的效率基本相同；若为CT或TT型时，活性叶酸的效率远比叶酸高。

3. 叶酸可以代替甜菜碱吗？

答案是否定的。对于同型半胱氨酸的再甲基化过程，两个是两个不同的途径，无法互相替代。尤其是若没有甜菜碱的甲基供体作用，叶酸将失去最为重要的甲基供应，从而无法大量生成5-甲基四氢叶酸，也就无法起到再甲基化的作用。另外，甜菜碱的细胞渗透压功能更是叶酸无法具备的功能。

4. 5-甲基四氢叶酸对同型半胱氨酸的再甲基作用这么强，在中国市场上是否可以买到？

目前，5-甲基四氢叶酸在意大利、并在欧盟，美国等很多国家取得了营养补充剂的许可，在中国台湾也有生产，在中国还没有取得作为营养素的许可，仅可以添加到固体饮料中。因为固体饮料用量的限制，很难达到起到降同型半胱氨酸的作用。另外，由于5-甲基四氢叶酸的原料价格大概是叶酸的400倍左右，所以在欧美选择用5-甲基四氢叶酸代替叶酸成分作为将同型半胱氨酸的产品的价格就大大的增加了。

5. 叶酸是补得越多越好吗？

答案也是否定的。无论食物中叶酸还是合成叶酸需要在MTHFR基因作用下，转化为5-甲基四氢叶酸才能提供甲基才能发挥作用，中国人MTHFR基因异常率高达78.4%，这类人群不能代谢出足够的活性叶酸。

人体肝脏是可以有效地将叶酸转换为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，但还原合成叶酸的能力有限。中国人另外一个酶：DHFR（二氢叶酸还原酶）活性低，每天仅能代谢260-280ug/d合成叶酸，再加上MTHFR突变，每天仅能代谢出70-150ug活性叶酸。口服生理剂量的合成叶酸，其大部分以未代谢的形式进入门静脉循环。未能代谢的叶酸以未代谢叶酸（UMFA）形式进入血液，降低孕期免疫力，增加癌症风险，增加新生儿过敏性疾病风险。

总结

1. 对于反复妊娠失败的需要检测血清叶酸、叶酸代谢基因和同型半胱氨酸。
2. 高同型半管氨酸血症的采取3X国际经典的降同方案：3是指甜菜碱、叶酸、维生素B6三种主要营养素；X是指维生素B2、B12、锌等辅助营养素。
3. 要定期检测血清叶酸，决定是否需要补充普通叶酸。
4. 用膳食补充剂改善同型半胱氨酸异常，既高效又安全！