血小板增多揪出慢性白血病
血小板增多揪出慢性白血病
在日常血常规检验中，血小板增多的现象并不少见。本文通过一个以血小板增多为主要表现的慢性髓系白血病（CML-T）病例，探讨了其与原发性血小板增多症（ET）的鉴别诊断要点。
案例经过
简要病史
患者，男性，67岁，因“胸闷心悸”，查血常规发现异常入院。
查体：体温36.8℃，脉搏70次/分，呼吸18次/分。神志清，呼吸平，无贫血貌，全身皮肤无明显瘀点瘀斑，两肺呼吸音粗，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。
既往史：有高血压、糖尿病10余年。家族史：无特殊。
实验室检查
血常规：白细胞数26.1×109/L，血红蛋白 117g/L，血小板 2197×109/L。
镜检手工分类：白细胞数增多，分类中性粒细胞占71%，淋巴细胞占20%，单核细胞占5%，嗜酸性粒细胞占2%，嗜碱性粒细胞占1%，中晚幼粒细胞占1%，RBC形态大致正常，血小板明显增多，散在分布。
血片：
图1 血片 瑞吉染色×1000
图2 血片 瑞吉染色×1000
根据血常规和形态学分析，初步考虑是否为原发性血小板增多症。
骨髓细胞学检查：有核细胞增生极度活跃，G=79.5%，E=15%。粒系比例增高，中性晚幼粒、杆状核细胞比例增高，嗜酸比例偏高，各期细胞形态大致正常。红系形态大致正常，巨核细胞全片512只，血小板增多，成堆分布易见。为典型慢性粒细胞白血病骨髓象，并不符合原发性血小板增多症。
图3 骨髓片 瑞吉染色×1000
图4 骨髓片 瑞吉染色×1000
流式免疫分型：
图5 流式免疫分型报告
细胞遗传学：可见克隆性t(9;22)(q34.1;q11.2)。
图6 细胞遗传学报告
分子生物学：BCR-ABL 210型阳性。
图7 分子生物学报告
另外，JAK2、MPL和CALR突变均为阴性。
骨髓活检：慢性粒细胞白血病。
图8 骨髓活检报告：慢性粒细胞白血病
诊断：以血小板增高为主要表现的慢性髓系白血病（CML-T）。
案例分析
慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukaemia，CML）又称为慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukaemia，CGL），是一种骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的骨髓增殖性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6/10万2/10万。我国1986至1988年的调查显示CML的年发病率为0.36/10万。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万0.55/10万。
中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，甚至有不足一岁婴幼儿罹患CML的报道。而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。
CML主要累及粒细胞系统，可分为慢性期（CP），加速期（AP）和急变期（BP）。临床起病缓慢，常有乏力，低热，盗汗，腹胀等不适。典型CML白细胞数显著增高，外周血中晚幼粒细胞增多，嗜酸/嗜碱性粒细胞易见，血小板数可正常或增高，超过1000×10^9/L者很少。根据WHO的定义，所有的CML都具有BCR::ABL1融合基因。
CML的诊断/分期标准如下：
不难看出，CML-CP的诊断标准其实并不明确，国内指南也没有明确的标准。第5版WHO列出了诊断CML的两个必要条件：①外周血白细胞升高；②可检出Ph染色体和/或BCR::ABL1融合基因，或许可作为CML-CP的诊断标准？
但部分CML-T的白细胞计数确实在参考范围内，将“外周血白细胞和/或血小板升高”作为诊断的必要条件之一更为合理。
第5版WHO取消了AP，符合下列标准中的一项即可归入BP：
- 外周血或骨髓原始细胞≥20%
2.外周血或骨髓中原始淋巴细胞增多（即使＜10%）
3.髓外原始细胞浸润。
但取消AP的做法有不小的争议，欧洲白血病网（ELN）的CML诊疗建议和国际共识分类（ICC）依然保留了AP。
原发性血小板增多症（Essential thrombocythaemia，ET）是一种比CML少见的MPN，发病高峰年龄为 50~70 岁，偶发于儿童，无性别差异。ET病程缓慢，患者早期可能无任何临床症状。主要临床表现为出血和血栓形成。可有疲劳、乏力、脾大等。
与其他MPN不同，其发热、多汗、体重减轻等症状少见。ET出血症状一般不严重，多为自发性，以鼻、口腔和胃肠道黏膜多见，血栓形成在老年患者中易见，动脉和静脉均可发生，但动脉血栓形成更多见，脑血管、脾血管、肠系膜血管和指、趾血管为好发部位。
外周血表现为PLT增多（≥450×109/L），多超过（6001000）×109/L，白细胞常升高，大多在（1130）× 109/L，以中性粒细胞增多为主，血红蛋白多正常，但也有轻度增多和减少者。
骨髓中巨核细胞可见胞体明显增大，胞质丰富，胞核多分叶似“鹿角状”。大多数患者（约90%）可检测到JAK2（50-60 %）、MPL（5-10 %）、CALR（25-35 %）这三种基因突变中的一种。
ET的诊断标准如下：
第5版WHO的诊断标准也基本如此。
以血小板增高为主要表现的慢性髓系白血病（CML-T）发病率低，在初诊时极易与ET相混淆，确诊只能依靠遗传学。约95%的CML患者有典型的t(9;22)(q34.1;q11.2)染色体核型异常，所有的CML患者均有BCR::ABL1融合基因。根据ET的诊断标准，有BCR::ABL1融合基因可直接排除ET。
以血小板增多为主要表现的CML（CML-T）可能有以下特点：
（1）女性患者为主；
（2）与ET不同，多无反复出血及血栓形成病史；
（3）可无肝脾肿大，少数报道也有脾大；
（4）外周血表现为血小板明显增高（＞1000×109/L），白细胞增高不明显（＜30×109/L）甚至正常，常伴嗜碱性粒细胞增多；
（5）外周血可不出现未成熟的粒细胞，骨髓中具有无分叶或低分叶的小巨核细胞聚集分布；
（6）与经典CML不同，外周血NAP积分正常或升高；
（7）有特征性的Ph染色体，BCR::ABL1融合基因，BCR::ABL1转录断点通常在e14a2（p210的一种），少见断裂位点似乎比经典CML更多见，JAK2、CALR、MPL突变均为阴性。
该患者为老年男性，因胸闷心悸入院检查，血常规白细胞数增高，偶见中晚幼粒细胞，嗜酸嗜碱性粒细胞增高不明显，可见血小板明显增多。单纯看血象很难区分是ET还是CML-T，骨髓增生极度活跃，粒系占79.5%，中晚幼粒及杆状核细胞增多，嗜酸比例偏高，红系占15%，巨核细胞全片512只，血小板大中簇成堆易见，符合CML骨髓象。
染色体可见克隆性异常t(9;22)(q34.1;q11.2),BCR::ABL融合基因P210阳性，JAK2、CALR、MPL突变均为阴性，因此可以排除ET及反应性血小板增多，根据第5版WHO提出的两个必要条件，可明确诊断为CML。
心得体会
这个案例提醒我们，显著血小板增多的血液肿瘤患者未见得是ET，即使白细胞计数轻度升高甚至正常，也不能完全排除CML；应进行Ph染色体和/或BCR::ABL1基因的检测，以避免延迟甚至遗漏诊断，这最终可能会耽误最佳的治疗时机，影响预后，也再次证明了血液肿瘤MICM综合诊断的重要性。
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