研究进展 | 中国医保准入谈判制度对抗肿瘤药物价格及其与临床价值关联的影响评估

研究进展 | 中国医保准入谈判制度对抗肿瘤药物价格及其与临床价值关联的影响评估

近日，四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院与帝国理工学院合作在“PLOS MEDICINE”发表题为“Price negotiation and pricing of anticancer drugs in China: An observational study”的论文。

本研究探讨了我国医保准入谈判制度对抗肿瘤药物价格及其与临床价值关系的影响，为医保准入谈判制度的实施是否促进了价格回归价值提供了实证证据。

1. 背景

提高可及性、鼓励创新和促进可持续性发展是大多数国家卫生体系改革的三重目标。面临不断增长的药品费用，各个国家针对药品定价和报销采取了一系列综合性的政策措施。除外部参考定价、管理准入协议和卫生技术评估被广泛应用于药品定价和报销外，国际上正在探索基于价值的定价（value-based pricing）和战略性采购（Strategic procurement）。在中国，相关政策措施体现为2017年建立和实施的医保准入谈判制度。自2017年起，中国基于卫生技术评估证据，协同外部参考定价和管理准入协议，直接与药品生产企业就医保支付标准进行谈判，致力于实现以价值为导向的医保战略性购买。

中国医保准入谈判制度仍处于发展的初级阶段，医保支付标准的设定规则也在不断完善。大体而言，药物经济学专家对拟谈判药品的经济性进行评估，医保基金测算专家从药品对基金的影响展开平行评估，综合两组专家的评估结果而得到医保支付标准。在对拟谈判药品的经济性进行评估时，药物经济学专家将重点关注其相对于现有标准疗法的相对疗效和安全性，基于国内价格和国际价格对企业提交的药物经济学报告和预算影响分析报告进行评估。医保支付标准的测算规则体现了中国基于价值定价、实现药品“物有所值”、使价格与价值更趋于一致的目标。站在全社会角度，在有限资源约束的现实环境下，药品价格和临床价值趋于一致更有利于促进健康效用最大化，并助力实现以临床价值为导向的药物研发和创新。

在中国重视基于价值定价和以价值为导向的医保战略性购买的背景下，医保准入谈判制度的实施是否会影响药品定价和价值之间的关系尚缺乏实证研究证据。此外，国际上关于定价和报销政策对药品价格和价值关系影响的研究十分有限。在此背景下，本研究旨在评估医保准入谈判制度实施后抗肿瘤药物价格及其与价值关系的变化。本研究假设医保准入谈判制度的实施会促进抗肿瘤药物的定价与价值更趋于一致。

2. 方法

基于抗肿瘤药物在谈判前和谈判后的价格，计算抗肿瘤药物-适应症对在预期治疗时长内的全疗程治疗费用。从药物-适应症对的关键临床试验数据中提取生存期、生命质量和客观缓解率，以及3级和4级不良事件发生率、不良事件导致的死亡率和用药终止率等有效性和安全性数据用以衡量临床价值。利用线性回归分别探索药物-适应症对在谈判前和谈判后临床价值与全疗程治疗费用的关系，以及医保准入谈判制度的实施对这种关系的影响。此外，分析医保准入谈判制度的实施对特定临床价值下药物-适应症对价格变异的影响。

3. 结果

根据纳排标准筛选后，2017年-2022年共103个抗肿瘤药物-适应症对被纳入研究样本，包括76个关键临床试验为随机对照试验和27个关键临床试验为单臂临床试验的药物-适应症对。

3.1 医保准入谈判制度对抗肿瘤药物价格的影响

在医保准入谈判后，所有样本抗肿瘤药物-适应症对的中位全疗程治疗费用由谈判前的US$34,460.72（IQR: 19,990.49-55,441.66）下降至US$13,688.79（7,746.97-21,750.97）（P<0.001），中位降幅为US$18,499.43 (IQR: 10,449.52-36,921.74)，降幅百分比为60%（图1）。将随机对照试验支持上市的药物-适应症对与单臂临床试验支持上市的药物-适应症对进行对比发现，两组药物-适应症对的全疗程治疗费用差异在谈判前[US$33,894.51 (IQR: 17,783.96-59,187.64) vs. US$37,696.18 (IQR: 25,150.66-51,985.30), P=0.613]和谈判后(US$13,819.43 [IQR: 6,743.64-21,750.97] vs. US$12,504.74 [9,665.06-21,230.96], P = 0.913)均不存在统计学意义（图1）。

图1 抗肿瘤药物-适应症对在谈判前和谈判后的全疗程治疗费用

3.2 医保准入谈判制度对抗肿瘤药物价格和临床价值关联的影响

对于76个随机对照试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对，不论是在医保准入谈判前还是谈判后，药物-适应症对的生存期改善与全疗程治疗费用之间均呈正相关关系（图2a）。基于数据分布排除极端值并将全疗程治疗费用进行对数转换调整后，药物-适应症对的生存期改善仍然与全疗程治疗费用呈正相关关系（图2b）。

图2 抗肿瘤药物-适应症对生存期改善与全疗程治疗费用的关系（随机对照试验）

将生存期改善、生命质量和安全性等临床价值指标纳入多元线性回归模型中，结果显示，生存期改善每增加一个月，医保准入谈判前和谈判后的全疗程治疗费用将分别提高3.4%（95% CI [2.1, 4.8], P<0.001, 表1[模型1]）和3.2%（95% CI [1.9, 4.4], P<0.001，表1[模型2]）。相反，药物-适应症对的生命质量和安全性在谈判前后均与全疗程治疗费用不存在相关关系（表1，模型1和2）。在交互项模型中（表1，模型3），安全性、生存期改善和生命质量与医保准入谈判制度实施之间的交互项系数都不具有统计学意义，提示医保准入谈判制度的实施可能没有改变抗肿瘤药物-适应症对临床价值与全疗程治疗费用之间的关系。

表1 随机对照试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对的回归分析结果

对于单臂临床试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对，其客观缓解率在谈判前后与全疗程治疗费用均呈正相关关系（图3a）。基于数据分布将全疗程治疗费用对数转换调整后，客观缓解率仍然与全疗程治疗费用呈正相关关系（图3b）。回归结果显示，客观缓解率每提高10%，医保准入谈判前和谈判后的全疗程治疗费用将分别增加6.0%（95% CI [1.6, 10.3], P=0.009, 表2[模型1]）和6.9%（95% CI [1.8, 12.0], P=0.010, 表2[模型2]）。在交互项模型中（表2，模型3），客观缓解率与医保准入谈判制度实施之间的交互项系数不具有统计学意义，提示医保准入谈判制度的实施可能没有改变抗肿瘤药物-适应症对的临床价值与全疗程治疗费用之间的关系。

图3 抗肿瘤药物-适应症对客观缓解率与全疗程治疗费用的关系（单臂临床试验）

表2 单臂临床试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对的回归分析结果

3.3 医保准入谈判制度对给定临床价值下抗肿瘤药物价格变异的影响

对于随机对照试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对，医保准入谈判制度的实施使得给定临床价值下抗肿瘤药物的全疗程治疗费用变异减少，且生存期改善越多，全疗程治疗费用变异减少的程度越大（图4a）。对于单臂临床试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对，研究结果类似（图4b）。因此，在给定临床价值下，不同抗肿瘤药物-适应症对的全疗程治疗费用在医保准入谈判制度实施后更趋于集中化。

图4医保准入谈判制度实施后抗肿瘤药物-适应症对给定临床价值下的价格变异

4. 讨论

本研究结果发现，医保准入谈判制度的实施极大地降低了抗肿瘤药物的价格。与此同时，抗肿瘤药物的价格和临床价值在医保准入谈判前的正相关关系在医保准入谈判后并未发生显著变化。此外，在医保准入谈判制度实施之后，对于给定临床价值的抗肿瘤药物，其价格变异较医保准入谈判制度实施之前减小，且临床价值越高，价格变异减小程度越大。

在医保准入谈判后，整个研究样本的抗肿瘤药物-适应症对的中位全疗程治疗费用降幅为US$18,499.43，高达60%，展示了中国强大的购买力。该实施成效极大地提高了抗肿瘤药物的可及性和可负担性并促进了药物利用。研究结果发现，随机对照试验和单臂临床试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对之间的价格差异在医保准入谈判前后均不存在统计学差异，这在一定程度上说明临床证据的强度可能不会影响中国医保准入谈判的定价决策。单臂临床试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对以附条件批准获批上市为主，这种上市路径主要用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病。因此，以上研究发现意味着中国在医保准入谈判时可能更加侧重于满足患者的临床需求和填补医保目录的空白，因此降低了对临床试验的要求标准。尽管如此，决策者也需要在医保准入谈判时额外重视临床证据的强度和不确定性。

结果显示，不论是谈判前还是谈判后，随机对照试验支持上市的抗肿瘤药物-适应症对的生存期改善和单臂临床试验支持上市的药物-适应症对的客观缓解率提高与全疗程治疗费用之间都呈正相关关系。这不仅体现了中国在医保准入谈判时正不断实践以价值为导向的医保战略性购买，还说明了企业在自主定价时可能也采用了基于价值定价的策略。回归结果显示，医保准入谈判制度的实施可能并未显著地改变中国抗肿瘤药物价格和价值的关系，提示医保准入谈判制度的实施不仅明显降低了药品价格，其确定的医保支付标准水平还能够持续像谈判前一样反映药品的临床价值。同时，在医保准入谈判制度实施之后，给定临床价值下的抗肿瘤药物之间的价格变异减小，且临床价值越高，价格变异减小程度越大。这意味着医保准入谈判制度的实施促进了价格回归价值。

药品的价格回归价值能够从以下两方面为患者和卫生体系带来获益：一是使药品物有所值，二是优化医疗资源配置。药品的经济价值能够体现药品的临床价值，才能解释高昂价格的合理性；将医疗资源或医保基金从低价值的药品向高价值的药品倾斜，更有可能最大化健康结局。例如，对于价格与价值不匹配的低临床价值药品，决策者在医保准入谈判时应促进实现更大的价格降幅，反之则给予相对较低的价格降幅，从而提高医疗资源的使用效率。中国医保准入谈判制度的实施经验可以为其他采纳相似定价或报销政策的国家以及计划采纳价格谈判制度的国家提供参考，尤其是对于医疗资源有限、医疗费用不断增长的中低收入国家。根据2022年美国《通胀削减法案》，价格谈判将被用于约束美国高支出药品的价格。这一举措更加突出了价格谈判在国际上规制高价药品价格方面发挥的重要作用。在这种环境下，中国向世界提供了一个范例，即如何利用价格谈判在大幅降低价格的情况下，进一步促进药品价格回归价值。

现有关于抗肿瘤药物价格与价值关系的研究更多聚焦在欧美等国家，也有少量研究围绕中国和日本展开，大部分研究结果表明，抗肿瘤药物的价格和临床价值之间不存在相关关系或仅呈弱相关关系。然而，不同研究所采纳的研究样本、价格和价值指标以及统计方法等方面存在的差异削弱了不同研究间的可比性。现阶段，尚无研究将中国纳入国际比较研究，中国抗肿瘤药物价格和价值的相关性强度所处的国际水平尚不可知。因此，建议未来研究将中国纳入国际比较研究开展进一步探索。此外，国际上围绕价格和报销政策对药品价格和价值相关性的影响展开的研究较为缺乏。一项来自德国的研究显示，德国的价格规制促进了抗肿瘤药物的价格回归价值，与本研究结果一致。

本部分研究首次探讨了中国医保准入谈判制度的实施对抗肿瘤药物价格和价值关系的影响。受益于现有研究，本研究尝试从以下几个方面优化研究设计。首先，因不同的抗肿瘤药物-适应症对的治疗时长存在差异，利用日治疗费用或月治疗费用作为价格指标不仅不能完全反映抗肿瘤药物的经济负担，还会对抗肿瘤药物价格和价值的关系造成偏倚。因此，本部分研究采纳的价格指标是抗肿瘤药物在预期治疗时长内的全疗程治疗费用。其次，除生存期改善之外，本部分研究将安全性和生命质量等对于患者同样重要的临床价值指标纳入了分析。最后，因简单的相关分析无法控制混杂因素对抗肿瘤药物价格和价值关系的潜在影响，本部分研究通过在多元回归分析中纳入控制变量，探索了可能对研究结果存在影响的潜在因素。

参考文献
Zhou Jing, Lan Tianjiao, Lu Hao, Pan Jay. Price negotiation and pricing of anticancer drugs in China: An observational study. PLoS medicine 2024; 21(1): e1004332.
DOI:https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004332