器皿中的“human being”：类器官与器官芯片在药物研发中的应用

器皿中的“human being”：类器官与器官芯片在药物研发中的应用

近年来，类器官技术已进入新的发展阶段，技术发展重点主要包括器官芯片、AI高通量自动化、类器官样本库及药敏检测等，在疾病发生机理、新靶点发现、诊疗新策略探索、药敏检测、新药研发、再生医学等多方向拥有广泛的应用前景。

我们见证了生物医药领域的一项重大进展：类器官与器官芯片技术的崛起。这一变革不仅将为药物研发提供更精确、更高效的工具，还有望大幅缩短药物研发周期并降低成本。2022年FDA发布Modernization Act 2.0，取消新药临床前进行动物实验的强制要求，并推荐了以类器官技术为代表的非动物的检测手段。

重大进展

• 2022年2月，基于Wyss研究所肺器官芯片数据，FDA批准了Azeliragon直接开展针对重症COVID-19住院患者的Ⅱ期临床试验。
• 2022年8月，由赛诺菲和器官芯片公司Hesperos合作测试了一款免疫脱髓鞘药物获FDA批准，成为全球首个完全基于神经器官芯片研究数据进入临床试验的案例。
• 2023年5月，恒瑞医药HRS-1893片获批开展临床试验，成为国内首个使用心脏器官芯片数据获批IND的小分子药物。
• 2023年6月，艺妙神州自研的IM83 CAR-T细胞注射液获批开展临床试验，成为国内首个使用类器官数据获批IND的CGT药物。
• 2023年7月，齐鲁制药注射用QLF3108双抗免疫药物获得临床许可，成国内首个使用类器官获批IND的双抗免疫药物。

体外新方法的类型[1]
（图源：Stresser DM, Kopec AK, Hewitt P, etal. Towards in vitro models for reducing or replacing the use of animals in drug testing. Nat Biomed Eng. 2023, DOI: 10.1038/s41551-023-01154-7）

药物发现阶段

在药物发现阶段，类器官与器官芯片的应用为科学家们提供了一种全新的工具，用于模拟生物体内的各种生理和病理过程。在过去疫情期间的流行病之一——新冠肺炎，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起，SARS-CoV-2不仅会感染呼吸道，还会对许多器官造成损害。有研究者通过培养构建诱导多能干细胞衍生的类器官，研究SARS-CoV-2的趋向性、宿主反应和免疫细胞介导的宿主损伤，以进行机制探索、新冠病毒疫苗研制和治疗性药物的开发[2]。

除此之外，人体来源的诱导多能干细胞工程心脏组织，为患者特异性疾病模型的构建、药物发现和心脏修复提供了独特的契机。自二十多年前第一个工程心脏问世以来，基于人体来源的诱导多能干细胞的三维心脏类器官和芯片心脏系统已成为心血管类疾病基础研究的支柱，为人类病理、生理学基础研究和发展搭建了宝贵的平台[3]。

药物筛选阶段

药物筛选是药物研发的关键阶段，类器官与器官芯片在其中展现出独特的潜在价值。不仅能预测药物的治疗效果，还能揭示潜在的毒副作用，从而提高药物筛选的准确性和时效性。众所周知，肿瘤异质性是治疗失败的主要原因之一，提示患者有可能可以从强针对性的个性体化治疗方案中获益。目前患者来源的类器官(Patient-derived organoids，PDOs) 已成功被用于预测不同抗癌药物敏感性的功能模型，有研究者通过建立膀胱癌不同阶段的对应PDOs，借此反向验证不同时间点采样阶段肿瘤的进化演变过程，监测癌症的复发和进展，并评估药物体外的敏感性程度[4]。

药物安全性评价

在药物安全性评价方面，类器官与器官芯片能够模拟复杂的微环境和相关组织众多的体内生理功能，从而填补动物和人类之间的种属性差异，因此具有巨大的发展潜力。例如，肠道PDOs可用于研究T细胞检测双特异性抗体的靶向肿瘤外毒性，此种模型可以帮助捕获传统基于组织模型而无法预测的药物毒性，以及T细胞检测双特异性抗体反应中的患者-患者之间的变异性。本项研究还发现患者来源的肠道类器官还可以助力免疫细胞-上皮组织之间的相互作用，以及癌症免疫疗法的临床前和临床中发展[5]。

前景与挑战

尽管类器官与器官芯片在药物研发中展现出巨大的潜力和价值，但仍然面临着一些挑战。相信随着技术的进步和完善，类器官与器官芯片在药物研发中的前景会越来越广阔。有望为药物研发提供更精确、高效且稳定的工具，缩短研发周期、降低成本、并为个性化治疗提供有力的支撑，最终为人类健康事业做出贡献。

参考文献

1. Stresser DM, Kopec AK, Hewitt P, etal. Towards in vitro models for reducing or replacing the use of animals in drug testing. Nat Biomed Eng. 2023, DOI: 10.1038/s41551-023-01154-7
2. Han Y, Yang L, Lacko LA, Chen S. Human organoid models to study SARS-CoV-2 infection. Nat Methods. 2022, 19(4): 418.
3. Cho S, Discher DE, Leong KW,etal. Challenges and opportunities for the next generation of cardiovascular tissue engineering. Nat Methods. 2022, 19: 1064.
4. Minoli M, Cantore T, Hanhart D, et al. Bladder cancer organoids as a functional system to model different disease stages and therapy response. Nat Commun, 2023.14: 2214.
5. Harter, M.F., Recaldin, T., Gerard, R. et al. Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids. Nat. Biomed. Eng, 2023, DOI: 10.1038/s41551-023-01156-5