痛风药物全解析：从急性期治疗到降尿酸方案
痛风药物全解析：从急性期治疗到降尿酸方案
痛风是一种由于血尿酸过高，沉积于组织、关节中造成损害的疾病。针对痛风的治疗，涉及多种药物的选择和使用方法。本文将详细介绍秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、别嘌醇、非布司他等药物的使用剂量、注意事项以及联合用药的建议。同时，还将介绍高尿酸血症的分型和降尿酸药物的使用方法。
秋水仙碱
秋水仙碱主要在肝脏经P-糖蛋白和细胞色素P450（CYP）3A4代谢，主要通过胆道排泄，约20%从肾排泄。痛风发作24小时内应用效果最明显。
常用剂量：
- 秋水仙碱首剂1mg，1小时后追加0.5mg，12小时后改为0.5mg qd或bid，直至症状缓解。
预防痛风发作剂量：
- 我国指南首选小剂量秋水仙碱0.5～1.0mg/d预防痛风发作，至少维持3～6个月。
ACR指南推荐：
- 存在痛风症状（急性痛风发作3个月内，存在痛风石，慢性痛风关节炎）者，建议小剂量秋水仙碱维持预防治疗；
- 无上述痛风症状者，建议小剂量秋水仙碱预防性治疗至少6个月；
- 无痛风石者，建议血尿酸水平达标后小剂量秋水仙碱治疗至3个月；
- 有痛风石者，血尿酸达标后仍需要小剂量秋水仙碱治疗6个月；
注： 肾功能不全患者建议根据eGFR调整秋水仙碱用量。
表 1 秋水仙碱用量调整
注意事项：
- 恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠反应，症状出现立即停药。
- 同时可能出现肝、肾损害及骨髓抑制，定期监测肝肾功，血常规。
非甾体抗炎药 (NSAID)
NSAID主要通过抑制环氧合酶（COX）的活性抑制前列腺素的合成，从而阻断炎症的反应过程，发挥抗炎、镇痛作用。
表 2 常用治疗痛风的 NSAIDs 药物一览表
建议早期足量、足疗程直到急性痛风性关节炎完全缓解，通常需要数天至2周时间。
预防痛风发作剂量：
- 对秋水仙碱不耐受的患者，指南推荐使用小剂量NSAID作为预防痛风发作的二线药物，降尿酸治疗期间小剂量NSAID（萘普生250mg bid、消炎痛50mg bid）可明显降低痛风发作频率。
NSAIDs可能导致肾脏缺血诱发和加重急慢性肾功能不全，对于痛风合并肾功能不全患者建议慎用或禁用NSAIDs。
- eGFR<60mL•min-1•(1.73m2)-1时不建议长程使用；
- eGFR<30mL•min-1•(1.73m2)-1时禁用。
注意事项：
- 注意消化道溃疡、出血、穿孔等胃肠道风险；
- 可能增加心血管事件发生的风险，在高风险人群应用须谨慎。
糖皮质激素
欧美指南多推荐糖皮质激素作为一线抗炎镇痛药物。
研究显示：长期服用糖皮质激素（泼尼松15mg/d或以上，连用3个月以上）患者痛风石的发生风险增加5倍。我国专家组将糖皮质激素推荐为二线镇痛药物，当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时才推荐全身应用糖皮质激素治疗。
使用方法：
- 泼尼松0.5mg/(kg•d)，疗程5～10d，直接停药；或0.5mg/(kg•d)，疗程2～5d然后逐渐减量，7～10d停药。
- 甲泼尼龙 肌内或静脉注射甲泼尼龙，起始剂量0.5～2mg/kg。
- 地塞米松5～10mg入液静脉滴注，连用3～5d停药。
表 3 糖皮质激素分类
预防痛风发作剂量：
- 对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌的患者，如慢性肾功能不全，国内外指南均推荐使用小剂量糖皮质激素(强的松≤10mg/d)作为预防痛风发作用药。
注意事项：
- 可能发生高血压、高血糖、高血脂、感染、胃肠道风险、水钠潴留、骨质疏松等不良反应。
药物联合应用：
- 对于严重的急性痛风发作(疼痛VAS≥７)、多关节炎或累及≥２个大关节者，建议使用２种或以上镇痛药治疗，包括秋水仙碱与NSAID、秋水仙碱与口服糖皮质激素联合使用以及关节腔糖皮质激素注射与其他任何形式的组合，但不建议口服NSAID和全身糖皮质激素联用。
高尿酸血症与痛风患者降尿酸的药物
高尿酸血症与痛风患者在选择降尿酸药物时应综合考虑高尿酸血症的分型、药物的适应证及禁忌证。
高尿酸血症的分型根据24h尿尿酸排泄量（UUE）和肾脏尿酸排泄分数（FEUA）进行临床分型。
表 4 高尿酸血症的临床分型
1. 别嘌醇
黄嘌呤氧化酶抑制剂，为高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线用药，其适用于尿酸生成增多型的患者。
口服后经胃肠道吸收，在肝内代谢为有活性的羟嘌呤醇，全部经肾脏排出体外，服药后2～6h血药浓度达到峰值，24h血尿酸浓度开始下降，2～4周下降最明显，半衰期14～28h。
用法：
- 成人初始剂量50～100mg/d，每4周左右测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50～100mg，最大剂量800mg/d。
当肾功能不全时易在体内蓄积，可根据肾功能分期合理调整药物的起始剂量和最大剂量。
表 5 不同肾功能患者的别嘌剂量
注意事项：
- 可引起皮肤过敏反应，严重者可发生致死性的剥脱性皮炎等超敏反应综合征。
- 服用别嘌醇治疗前需检查肾功、肝功、血常规，有条件时筛查HLA-B*5801基因，基因阳性者不推荐使用。
- 其他不良反应有诱发痛风发作、肝功能异常、白细胞减少、血小板减少、药物热、腹泻、皮疹等。
2. 非布司他
特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，为痛风患者的一线降尿酸药物，适用于尿酸生成增多型的患者。
本品口服后在肠道吸收生物利用度47%，在血中与血浆蛋白结合率99.2%，主要在肝脏代谢，半衰期为5～8h。在肝脏的代谢产物为非活性物质，49%通过肾排泄，45%经过粪便排泄，属于双通道排泄药物。
建议eGFR<30mL•min-1•(1.73m2)-1时降尿酸药物优先考虑非布司他。但不推荐用于无症状高尿酸血症的治疗。
用法：
- 起始剂量为20mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未达标，可增加20mg/d，最大剂量为80mg/d。
- 对CKD4～5期患者非布司他推荐起始剂量为20mg/d，最大剂量40mg/d。
注意事项：
- 非布司他可引起肝功能损害，超过正常参考值上限3倍则需酌情减量或停药。
- 合并心脑血管疾病的老年人中应谨慎使用并密切关注心血管事件。
3. 苯溴马隆
通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1（URAT-1），抑制肾小管尿酸重吸收以促进尿酸排泄。特别适用于肾尿酸排泄减少型的患者。
用法：
- 成人起始剂量为25mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未达标，可增加25mg/d，最大剂量为100mg/d。
苯溴马隆口服后50%被吸收其代谢产物，主要通过胆道排泄，在轻中度肾功能不全患者具有良好的降尿酸作用且不导致药物蓄积和肾脏进一步损害。对于CKD4～5期[eGFR<30mL•min-1•(1.73m2)-1]患者不推荐使用
注意事项：
- 孕妇、备孕妇女及哺乳期妇女禁用；
- 肾积水，多囊肾，海绵肾等导致尿液排除障碍的疾病禁用；
- 嘌呤代谢酶异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄是相对禁忌；
- 尿酸性肾石症患者禁用；
- 在使用过程中密切监测肝功能，在合并慢性肝病患者中应谨慎使用苯溴马隆。
同时，应注意：
- 大量饮水，一般每日饮水量超过1500到2000mL，以确保每日尿量在2000mL以上，以稀释原尿中的尿酸浓度，促进尿酸从肾排泄。
- 碱化尿液 由于苯溴马隆起效快，多数患者在7～10天血尿酸达标，故碱化尿液一般为两周，此后定期检测尿pH值，使之维持在6.2～6.9，以增加尿酸在原尿液中的溶解度。
4. 碱化尿液药物
当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值<6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄药物时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2～6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解。
（1）碳酸氢钠
适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者
用法： 剂量0.5～1.0g口服3次/d，须与其他药物至少间隔1～2h。
不良反应主要为胀气、胃肠道不适，长期应用可引起血钠升高、碱血症及高血压。
血中碳酸氢根浓度>26mmol/L将增加心力衰竭的风险，血碳酸氢根浓度<22mmol/L则增加肾脏疾病的风险。因此，在使用碳酸氢钠碱化尿液过程中血中碳酸氢根浓度应该维持在22～26mmol/L。
（2）枸橼酸盐制剂
主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者
用法： 使用剂量主要根据尿pH值决定，一般用量9～10g/d，疗程2～3个月。
第一次使用前需检查肾功能和电解质，当与保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂降压药、非甾体类抗炎药联用时，易引起高钾血症，注意监测血钾。禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者。