不止抗炎减肥，AMPK的功能还有“一箩筐”（源自3篇Nature子刊综述）
不止抗炎减肥，AMPK的功能还有“一箩筐”（源自3篇Nature子刊综述）
AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）被誉为细胞内的“能量卫士”，在维持能量平衡方面发挥着关键作用。近年来，随着对AMPK研究的不断深入，其在肥胖、炎症、衰老、糖尿病和癌症等疾病中的潜在应用价值逐渐显现。本文将从AMPK的结构、激活机制、功能及其研究挑战等方面进行详细介绍。
AMPK概述
AMPK是一种在生物体内广泛存在的异源三聚体，在能量代谢过程中具有关键的调节作用。它由三个亚基组成，主要为α-亚基、β-亚基以及γ-亚基。在能量不足时，AMPK会被激活，帮助细胞恢复能量平衡。
AMPK的结构
AMPK的常规激酶结构域位于α-亚基的N末端，紧接着是自身抑制结构域（AID）。在AID之后有延伸的“linker peptide”（图中红色部分），将AID连接至α-亚基羧基末端结构域（α-CTD）。β-亚基含有碳水化合物结合模块（CBM），可能用于AMPK与糖原合成酶等靶点结合。β-亚基C-末端结构域（β-CTD）与α-CTD和γ-亚基相互作用，从而形成复合物的核心。γ-亚基含有四个串联重复的CBS（CBS1-CBS4），包含四个潜在的配体结合位点。
AMPK的激活机制
AMPK主要通过上游激酶CAMKK2和LKB1被激活。CAMKK2属于钙依赖性蛋白激酶，可被细胞内钙激活。LKB1属于丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种关键的肿瘤抑制因子，参与调控细胞内的基本活动。氧气应激、葡萄糖饥饿、运动以及线粒体毒物等因素也可导致AMPK激活。AMPK激活的作用是重新调节代谢，减少合成代谢过程（减少ATP消耗），增加分解代谢（增加ATP产生），以恢复更有利的能量平衡。
AMPK的功能
一旦被激活，AMPK通过结合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新定义代谢过程。AMPK调节的途径包括蛋白质代谢、脂质代谢、葡萄糖代谢等。AMPK激活刺激肝脏脂肪酸氧化、酮体生成，刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制胆固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成，抑制脂肪细胞脂肪生成和促进脂肪分解，以及调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。
研究已经证实，AMPK不仅调节代谢，还调节细胞功能，如自噬、线粒体和溶酶体稳态、DNA修复和免疫。
靶向AMPK的挑战
AMPK通过不同的磷酸化来维持细胞稳态。AMPK的直接靶点种类繁多，具有多种功能，影响脂质和碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬和细胞增殖。同时，AMPK异源三聚体在进化过程中由于基因组复制的多样性，造成多种亚基组合，如哺乳动物中α、β、γ组合种类超过12种。不同亚型可能具有不同的定位和下游靶点，甚至不同的上游激酶，造成靶向AMPK药物开发充满挑战。
参考文献
- Herzig, S., Shaw, R. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018.
- Hardie, D., Ross, F. & Hawley, S. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012.
- Steinberg, G.R., Hardie, D.G. New insights into activation and function of the AMPK. Nat Rev Mol Cell Biol, 2023.