中国肺癌靶向治疗：EGFR靶点分析！可显著提高患者生存期

中国肺癌靶向治疗：EGFR靶点分析！可显著提高患者生存期

近年来，随着癌症发病率的持续上升，肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗领域取得了重要进展。特别是针对EGFR（表皮生长因子受体）的靶向治疗药物陆续上市，为肺癌患者带来了新的希望。本文将深入探讨EGFR靶向治疗的分子生物学基础、信号通路、突变位点、药物治疗及耐药机制，以期为临床实践提供参考。

EGFR分子生物学及结构介绍

EGFR为具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体，参与多条信号通路并调控细胞增殖分化等活动。表皮生长因子受体（EGFR，又名ErbB1，Her1），是表皮生长因子受体（HER）家族的成员之一，同为具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体。由两个亚结构域组成， 即N端结构域和C端结构域。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

N端结构域主要为β折叠，C端结构域主要为α螺旋。EGFR含有3个激酶区域，即胞外受体结合区、跨膜区和胞内区。EGFR能够与许多配体结合，在没有与配体结合时，EGFR通常以单体存在，配体诱导其发生二聚化，从而对下游通路产生调节作用。

EGFR信号通路介绍

EGFR过度表达参与下游多条信号通路。EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。晚期非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer, NSCLC) 的一线治疗中分子靶向治疗是主要的治疗手段。表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor,EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitors, TKI) 目前已成为进展期EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方式。

EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤的发生与进展受体与配体结合，与EGF、TGFα等配体结合，受体活化后形成二聚体，胞内区酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。下游信号通路包括Ras-MAPK（促进基因转录、细胞分裂和细胞周期进程）、PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（细胞增殖和延长细胞生存）、PLCγ/PKC（细胞分化、凋亡等）等。

EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标，阻断络氨酸激酶与ATP结合，从而影响下游通路的激活，对肿瘤细胞产生抑制。

EGFR突变位点及药物治疗

EGFR Del19/L858R称为EGFR敏感突变，占EGFR突变的90%。目前主要EGFR靶向药物针对敏感突变患者。EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动突变，在亚洲患者中占比高达60%。EGFR与配体结合后可转导对细胞增殖、分化和侵袭至关重要的信号，EGFR 突变后该受体及下游信号通路被持续激活导致肿瘤发生。

EGFR 突变中最常见的是被称为经典突变或敏感突变的 19号外显子缺失（19del）和 21号外显子 L858R 点突变，占全部 EGFR 突变的90%。这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活 (与对EGFR-TKI的敏感性有关)，所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

大约10%的EGFR突变患者表现为罕见突变或复合突变。罕见突变包括 G719X 点突变（占3.1%）、S768I 点突变（占1.1%）、L861Q 点突变（占0.9%）等。

EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药物选择。

EGFR-TKI原发性耐药及继发性耐药

EGFR-TKI治疗后患者存在耐药。T790M突变是外显子T790的二次突变减少了药物结合降低疗效。近年来，随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR-TKI）类药物治疗晚期NSCLC的各类研究层出不穷，相关证据越来越多，多种指南推荐TKI治疗晚期NSCLC的范围涵盖晚期NSCLC的一线、二线和三线治疗甚至维持治疗。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

但是，经过一段时间（中位时间为6~12月）的治疗后，大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药，其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药，最终患者都会不可避免的出现对TKI的耐药或TKI失败。

临床上患者出现获得性耐药：
（1）快速进展期的患者建议化疗，同时建议再次行基因检测；
（2）缓慢进展型，这类患者建议继续TKI治疗，同时联合化疗；
（3）孤立或局部进展型，这部分患者建议继续TKI治疗联合局部治疗。

EGFR-TKI的作用机制

EGFR-TKI目前是NSCLC晚期一线治疗的首选药物，按作用机制分为了三代，目前中国上市了8种药物。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

中国已上市的8种EGFR-TKI药物

通过药融云数据库，可以详细查阅8种已上市EGFR-TKI药物的各类详细数据信息。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

EGFR-TKI部分临床数据汇总对比

EGFR敏感突变阳性用药的重要国外临床数据汇总

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

FLAURA研究中的一大亮点是，允许对照组使用第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）进展后出现T790M耐药突变的患者，交叉使用奥希替尼治疗。即便如此，奥希替尼组仍取得近七个月的生存领先优势。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

这主要得益于两点：其一，奥希替尼母环创新后，对T790M耐药突变有较强的抑制作用。患者使用第一代EGFR-TKI后出现耐药，有60%为单纯T790M耐药，在一线使用奥希替尼即可规避T790M耐药的风险，延长患者的治疗有效时间；其二，奥希替尼的中枢活性佳。中枢神经系统（CNS）转移是影响肺癌患者生存的重要因素。

与之同时，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥希替尼用于EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌的一线治疗，为中国肺癌患者带来了新希望。它突破了中国肺癌患者在经过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后无药可医的瓶颈，是国内肺癌EGFR突变靶向治疗的重大进展。

阿美替尼—国内首个上市三代EGFR-TKI

阿美替尼是豪森开发的第三代EGFR-TKI药物，能够有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，对脑转移患者同样有效。

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2018年WCLC及2020年发布的阿美替尼一期爬坡的效果显示，110mg/日，口服使用阿美替尼在治疗EGFR-TKI治疗后出现T790M耐药突变的NSCLC患者中表现出良好的疗效和可耐受的不良反应。

一期临床结果：Ib期（110mg，n=33）：ORR=54.5%，mPFS=13.6个月，mDoR=12.5个月

基于一期临床结果，一项多中心、开放标签、单臂II期临床开展，旨在研究阿美替尼治疗经治EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

阿美替尼Apollo研究相关结果

阿美替尼APOLLO研究显示，阿美替尼治疗既往接受第一/二代EGFR-TKI进展的EGFR T790M突变NSCLC患者疗效优越。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

基于APOLLO前期研究数据，阿美替尼于2020年3月被国家药品监督管理局批准用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展后的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗。2021年3月，其二线治疗NSCLC适应症被纳入国家医保目录。

伏美替尼——早期临床结果优异，国内第二个上市的三代EGFR-TKI

伏美替尼FURLONG研究旨在对比其与一代EGFR-TKI药物，一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

伏美替尼保留不饱和丙烯酰胺键与嘧啶环的基础上，引入三氟乙氧基吡啶疏水结构，提高活性和激酶谱选择性，并改善代谢性质，减少了非选择性代谢产物的产生。

NCCN 2022V1针对NSCLC的推荐

2022版的NCCN指南中，NSCLC变动较少，晚期患者EGFR-TKI依旧是标准用药方案。从2022年NCCN（ NSCLC ）变化较少，集中在分子检测和靶向治疗方面，新版指南推荐对于转移性NSCLC进行更广泛的分子检测，携带EGFR经典突变的晚期NSCLC患者治疗推荐依旧是一二三代的EGFR-TKI，更新了辅助治疗部分。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

过去十五年是NSCLC药物治疗发展迅猛，晚期NSCLC的一线治疗由传统化疗转为了靶向、免疫。近几年靶向和免疫治疗在NSCLC的治疗中的地位得到了显著的提升。晚期NSCLC的一线治疗已由传统的化疗向分子靶点和免疫治疗发展，尤其是EGFR-TKI药物的临床结果及使用大幅提升了晚期NSCLC患者的客观缓解率（overall response rate,ORR ）及无进展生存期（progress free survival,PFS）。

NCCN指南把奥希替尼列为EGFR敏感突变一线用药首选，推荐厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼为其他一线用药，若治疗中发现T790M耐药突变（占比约60%），则需选择奥希替尼继续治疗，若小分子抑制剂治疗后依旧无效，则考虑采用免疫抑制剂（首选）或者其他化疗药物治疗。

结语

近年来随着癌症发病率的持续上升，该患者群体具有高度未被满足的医疗需求。在全球医药市场竞争愈加激烈的大环境下，外部环境、政策动向、技术创新等因素持续对药企产生着重要影响，企业对新药研发投入不断增加、促进新的药物靶点及治疗方式不断被发现和应用，创新药研发也出现了新的市场机会。