解析GABA门控氯离子通道受体抑制剂Lotilaner的发现和优化

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解析GABA门控氯离子通道受体抑制剂Lotilaner的发现和优化

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Lotilaner是首个且唯一获批用于蠕形螨性睑缘炎的治疗药物。2023年7月25日，FDA批准0.25%的Xdemvy（Lotilaner眼用溶液，前称TP-03）上市，用于治疗蠕形螨性睑缘炎，这是一种由生存在毛囊中的微小寄生螨感染引起的常见的眼睑疾病。

γ-氨基丁酸（GABA）作为一种重要的动物功能性非蛋白质氨基酸，在神经系统突触前神经元中合成并贮存于突触小泡中。神经元在受到刺激后产生动作电位引发去极化，钙离子随之内流而促使突触小泡移向突触前膜并与之融合，GABA递质以胞吐的方式被释放，经突触间隙后与突触后膜上的特异性氯离子通道受体进行结合，引起该受体构象的变化和氯离子通道的开启。在通道门口暴露的带正电荷氨基酸残基的带动下，膜外的氯离子流至通道并顺着电位梯度迅速涌入膜内，产生膜电位超极化而诱发抑制性突触后电位，使突触后神经元的兴奋性降低而处于保护性状态。与乙酰胆碱递质不同，GABA对神经元传递的兴奋起抑制作用。

能识别GABA并与之发生特异性结合而介导GABA生物学功能的受体即为GABA受体，该受体广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物的中枢和外周神经系统中，作为半胱氨酸环配体门控离子通道超家族成员之一，γ-氨基丁酸门控氯离子通道（GABA-Cl）受体主要介导神经系统快速抑制性神经传递。昆虫体内GABA-Cl受体在结构和功能上与脊椎动物体内存在较多的相似性，但二者亚基的构成种类不同，生理学和药理学等方面也存在较大的差异，这些都使得GABA-Cl受体成为了现代杀虫剂研发的理想靶标，基于GABA-Cl受体靶标开发具有广谱杀虫活性和较高选择安全性特点的新型杀虫剂成为可能。本文描述的是GABA-Cl受体抑制剂Lotilaner的研究工作。

优化起点

研究起点源于联胺类杀虫剂，化合物1。联胺类化合物是靶向于兰尼碱受体，发现于肌质网中的一种钙离子通道。联胺类化合物与受体结合后，通过锁定离子通道处于部分开放状态而起到干扰钙离子流动的作用。通过对联胺类化合物进行结构改造，得到了异恶唑啉类的新一代杀虫剂。

结构改造

2000年前后，Nissan的研究者将化合物1中的全氟异丙基用杂环替代，同时保留邻苯二甲酰胺骨架，得到了异恶唑啉类先导物2，继而制备了一系列的衍生物。研究者发现异恶唑啉类的化合物靶标不再是兰尼碱受体，而是GABA-Cl受体。

通常活性较好的化合物，在异恶唑啉的5位碳上会有芳环和三氟甲基两个取代基，在3位碳上连有另一个芳环。5位的芳环通常被多个吸电子基团如卤素取代，3位的芳环常常被一些极性基团取代，如末端碳连接一个三氟甲基官能团。分子的大小和三氟甲基基团的电负性对结合构象和与靶标的结合能有重要影响。其中筛选得到的化合物6（Lotilaner）是活性较好的并进行商业化开发的化合物。