持续递送小核酸药物的技术综述

持续递送小核酸药物的技术综述

近年来，小核酸药物因特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富等优点，成为当前生物医药领域研究的热点。然而，小核酸药物在递送过程中面临诸多挑战，如易被降解、缺乏靶向性、难以通过细胞膜等。为了解决这些问题，科学家们开发了多种持续递送技术，包括水凝胶、微球、纳米球和脂质纳米粒（LNP）等。本文将对这些技术进行综述。

小核酸药物的背景与挑战

小核酸药物专指靶向作用于RNA或蛋白质的一类寡核苷酸分子，包括反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、aptamer等。虽然小核酸药物可以针对大部分小分子无法达到的靶标，但它们也面临以下挑战：

1. 易被体内的核酸酶降解
2. 缺乏靶向性以及存在脱靶效应
3. 难以通过细胞膜进入细胞
4. 容易被内吞体和酸性溶酶体清除

水凝胶递送系统

水凝胶主要通过吸收水分溶胀成三维网络，可以将RNA直接包裹或封装于纳米载体后加载至水凝胶中。研究表明，将反义寡核苷酸与PEI结合形成纳米复合物，然后加载到PEG-DA纤维蛋白中，通过紫外照射形成水凝胶微球，可以实现长达21天的药物释放。

图 1：最近基于水凝胶的 RNA 递送的临床前研究的时间表（Zhong等, 2023）

图2 基于水凝胶的 RNA 递送的生物医学应用（Zhong等, 2023）

微球递送系统

研究表明，可生物降解的PLGA微球可以提供一种改善寡核苷酸体内递送的方法。加拿大滑铁卢大学的研究团队将siRNA与PEI结合后形成纳米复合物，然后包裹至PEG-PLGA形成微球，再制备成含有聚乙烯醇的凝胶，用于阴道给药，使得药物在阴道中释放时间可以长达15天以上。

图3 水凝胶（Kim等, 2012）

纳米球递送系统

纳米球是嵌段共聚物的自组装体，具有作为纳米级治疗递送剂的巨大潜力。Tabata及其同事开发的明胶纳米球，通过GA交联明胶，可以实现siRNA的持续释放。

图7 ssPalmO结构式（Tanaka等, 2021）

脂质纳米粒（LNP）递送系统

LNP由可电离阳离子脂质、磷脂、胆固醇和PEG脂质组成，通过微流控装置实现自组装。LNP的释放机制主要依靠体内的载脂蛋白E（apoE）和低密度脂蛋白（LDL）受体。研究表明，ASO的结构可能会影响LNP的性质，因此需要对处方比例进行优化。

图7 ssPalmO结构式（Tanaka等, 2021）

总结

采用持续递送小核酸药物的方法大部分都处于早期阶段，且需要解决药物的细胞传染力，提高药物的包封率，同时还需要借助一些新型材料。

本文原文来自PharnexCloud，原文标题为《持续递送小核酸药物的技术综述》。