破解先天性纯红细胞再生障碍性贫血机制之谜：p53、Runx1具有关键作用

破解先天性纯红细胞再生障碍性贫血机制之谜：p53、Runx1具有关键作用

先天性纯红细胞再生障碍性贫血（DBA）是一种罕见的遗传性血液疾病，主要表现为红细胞生成障碍。近期，Hofstra-Northwell Donald & Barbara Zucker医学院的研究团队在第66届美国血液学会（ASH）年会上展示了其在DBA发病机制方面的突破性研究。研究发现，核糖体蛋白Rps19和Rpl5的单倍体不足会导致不同的造血干细胞表型，而p53和Runx1在疾病进程中发挥关键作用。这一发现为DBA的治疗提供了新的视角和潜在靶点。

研究背景

DBA是一种先天性骨髓衰竭综合征，通常与核糖体基因突变相关，导致核糖体亚基成分减少，进而引发核仁应激和p53激活。临床上，DBA通常在出生后几个月内发病，特征为巨细胞性贫血、网织红细胞减少以及骨髓中红细胞前体减少。患者还可能表现出其他造血谱系缺陷，提示造血干细胞和/或祖细胞缺陷。

研究方法与发现

研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了Rps19fl/fl和Rpl5fl/fl条件性小鼠模型，并将其与Vav-iCre小鼠杂交。研究发现：

• Vav-iCre;Rps19fl/+小鼠再现了DBA的临床特征，包括巨细胞性贫血和网织红细胞减少，并于出生后第10天（P10）因骨髓衰竭且无脾脏应激性红细胞生成而死亡。这些小鼠在E17.5时造血干细胞和祖细胞（HSPC）逐渐耗竭，导致爆式红系集落形成单位（BFU-E）阶段红细胞数量减少40%。

• Vav-iCre;Rpl5fl/+小鼠在出生前因严重贫血而死亡。它们与Rps19单倍体不足小鼠也有显著差异，表现为HSPC逐渐扩张。相反，Rpl5单倍体不足小鼠存在严重红细胞生成缺陷，表现为BFU-E和CFU-E红细胞祖细胞积累，且E17.5时嗜碱性红系前体细胞数量减少70%。

通过单细胞RNA测序（scRNAseq）分析发现，Rps19和Rpl5单倍体不足小鼠中特定HSPC表型的机制不同。Vav-iCre;Rps19fl/+小鼠在每个细胞群均表现出转录组的整体改变，而Vav-iCre;Rpl5fl/+小鼠仅从原红细胞阶段开始表现出红细胞谱系细胞的缺陷。

机制探讨

研究发现，p53和Runx1通路的激活在Rps19单倍体不足小鼠发生的病理性造血中发挥了关键作用。条件性敲除p53或Runx1中的任一基因均可挽救红细胞缺陷。敲除一个或两个Runx1等位基因可显著挽救胎儿HSPC缺陷，但完全挽救胎儿HSC耗竭并预防Vav-iCre;Rps19fl/+小鼠新生儿致死性需要p53完全缺失。

研究意义

该研究揭示了Rps19和Rpl5在胎儿造血中的不同需求，并为核糖体蛋白单倍体不足导致DBA的机制提供了新见解。更重要的是，研究发现p53和Runx1在DBA发病机制中的关键作用，为未来开发更有效的治疗方法奠定了坚实的基础。目前，已存在针对p53进行干预的治疗药物，而该研究成果则为这些药物在DBA中的潜在应用提供了强有力的直接证据。

未来展望

研究团队将继续探索p53抑制剂和p53下游信号通路在DBA治疗中的应用潜力，并致力于发现既能有效治疗DBA又能避免癌症风险的机制。这些努力将为DBA的治疗开辟新的道路。

汤越峰 博士，Hofstra-Northwell Donald & Barbara Zucker医学院 助理教授，美国血液学会（ASH）成员