中国大队列数据揭示脑瘫遗传多样性及临床干预靶点

中国大队列数据揭示脑瘫遗传多样性及临床干预靶点

脑瘫（CP）是儿童最常见的运动残疾之一，其临床表现多样且复杂。近年来，随着基因测序技术的发展，越来越多的研究开始从遗传学角度探索脑瘫的发病机制。2024年3月发表在《Nature Medicine》上的一项研究，首次对中国人群中1578名脑瘫患儿进行了大规模外显子测序研究，揭示了脑瘫的广泛遗传异质性，并发现部分病例具有临床可干预的遗传特征。

研究背景

脑瘫是一种复杂的临床症状，其表现形式多样，且与多种遗传和环境因素有关。脑瘫的临床表现包括持久且不进展的运动和姿势障碍，同时还可能伴有感觉、行为、认知和交流方面的严重影响。常见的伴随症状包括癫痫、智力障碍以及自闭症谱系障碍（ASD）。

尽管全面的基因检测，以外显子测序（ES）为代表，已经成为包括脑瘫在内的遗传异质性疾病诊断工作中的首选方法，但迄今为止，通过外显子测序和基因组测序（GS）研究报告的脑瘫个体大约只有3000例，落后于其他类似的神经发育障碍（NDDs）。此外，由于当前研究主要关注隐源性脑瘫，并且主要来自发达国家，因此还应该解决脑瘫队列的临床和地理偏倚。

研究方法与结果

研究者对1578名具有脑瘫临床表现的中国儿童进行了外显子测序分析，评估了单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数变异（CNVs）的遗传诊断率。

外显子组测序解锁脑瘫相关的关键单核苷酸变异

研究发现，通过同时检测基因微小变异（单核苷酸变异，SNVs）和基因组大片段变异（拷贝数变异，CNVs），获得了24.5%的诊断率。换句话说，这些儿童中有387人的致病基因变异成功被识别，占总人数的24.5%。其中，327人的诊断基于单个基因的微小变异，占已诊断儿童的84.5%；57人的诊断基于基因组的大片段变异，占14.7%。

在已知的神经发育障碍（NDDs）基因中，采用美国医学遗传学学会和分子病理学学会（ACMG/AMP）指南进行分析，获得了总体遗传诊断率为20.8%。在这些基因中，研究者鉴定出了412个可能致病或致病的变异，涉及到219个不同的基因。这些基因中，有108个是常染色体显性（AD）基因，影响了176例患者；64个是常染色体隐性（AR）基因，涉及了79例患者；46个是X连锁（XL）基因，涉及了76例患者。

在这219个基因中，有66个基因反复出现，每个基因在两个或更多不相关的脑瘫患者中被检测到。其中，KDM5C是最常见的突变基因，可能致病或确致病的变异在六名个体中被检测到，其次是ATP1A3、CACNA1G、CTNNB1、MECP2和TCF4（每个基因均有五例），以及CACNA1A、KCNH1、SPAST和L1CAM（每个基因均有四例）。

外显子测序揭示了脑瘫中可能致病或确定致病的拷贝数变异

对具有临床诊断相关性的拷贝数变异进行评估发现，1578名脑瘫儿童中有59名（占3.7%）携带可能致病或致病的拷贝数变异。研究者对1536名儿童进行了外显子测序，筛查了其拷贝数变异情况，而剩下的42名儿童则通过基因组测序进行了拷贝数变异的筛查。在这1536名儿童中，外显子测序分析识别出了共计93个可能致病或致病的候选拷贝数变异，其中54个（占93个的58.1%）通过染色体微阵列分析、低深度全基因组测序（CNV-seq）和定量PCR（qPCR）等三种技术之一得到了验证。

神经发育共病对儿童遗传诊断率的影响

研究发现，同时患有全面发育迟缓或智力障碍（GDD/ID）的脑瘫儿童中，有32.4%的个体能够获得遗传分子诊断，这一比例明显高于整体的24.5%诊断率。此外，通过磁共振成像（MRI）分类系统（MRICS）评估，那些磁共振成像检查显示发育异常的脑瘫儿童中，有32.0%得到了遗传诊断，同样高于整体队列的比例。更进一步，同时存在全面发育迟缓或智力障碍和磁共振成像显示发育异常的儿童，遗传诊断率达到了40.3%。

讨论与结论

这项研究首次对中国人群中大规模脑瘫患儿进行了外显子测序研究，揭示了脑瘫的广泛遗传异质性，涉及219个不同基因。研究发现，约8.5%的脑瘫儿童具有临床可干预的遗传特征，这为精准医疗提供了重要线索。此外，研究还发现新生儿窒息与脑瘫合并的个体中，外显子测序获得的遗传诊断率高于平均水平，这表明在这一群体中，新生儿窒息可能是潜在遗传病因的继发结果。

研究建议在脑瘫儿童确诊后的早期阶段（1至2岁婴幼儿期）进行基因检测，这对于及时识别那些能够从早期和定制化医疗干预中显著受益的患者至关重要。

这项研究不仅填补了中国人群脑瘫遗传学研究的空白，更为全球脑瘫研究提供了重要参考，为脑瘫的精准诊断和治疗开辟了新的方向。