2025年肿瘤免疫和细胞治疗展望：双抗、CAR-T与AI赋能的下一个十年（上）
2025年肿瘤免疫和细胞治疗展望：双抗、CAR-T与AI赋能的下一个十年（上）
当全球首款“自体重编程”CAR-T疗法让晚期白血病患者十年生存率突破80%，当双抗“狙击手”AK112在肺癌战场正面硬刚Keytruda，当AI设计的个性化癌症疫苗将黑色素瘤复发率砍半—2024年，人类以毫米级精度撕开癌症铁幕！
细胞与免疫治疗，这个曾被视为“医学幻想”的领域，正以每月超50项临床突破的速度狂飙突进，但也留下悬念：
- 双抗靶点狂潮 vs 临床转化率不足5%——泡沫or黄金赛道？
- CAR-T天价治疗 vs 通用型工厂——谁将主宰未来十年？
- AI制药提速研发却引发伦理争议——机器是否将取代科学家？
本文将站在2025年新年伊始，回首过往，展望下一个十年之期。
2025肿瘤免疫展望：双抗的“技术救赎”与国产新势力崛起
2025年2月14日，凌腾医药宣布，由战略合作伙伴LindisBiotech递交的卡妥索单抗上市许可申请（MAA）已获得欧洲委员会（EC）批准，用于腹腔内治疗上皮细胞粘附分子（EpCAM）阳性且不适合进一步全身抗肿瘤治疗的成人患者的恶性腹水。此次批准是卡妥索单抗在全球范围内的重要里程碑，也是双特异性抗体（BsAbs）技术迭代更新的典型代表。
卡妥索单抗最早于2009年4月20日获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市，用于治疗恶性腹水。作为全球首个商业化双特异性抗体药物，卡妥索单抗因医学界认知不足、腹腔注射复杂性和高昂价格导致市场接受度低下，叠加生产工艺不成熟带来的临床优势存疑，其2009-2013年销售额仅从166万增至454万后跌至270万美元，最终于2017年黯然退市。
随着技术的进步，抗体工程技术的进步使得双特异性抗体的设计更加多样化，市场接受度也在增加。截至2025年2月，全球已有十多款双抗药物获批，已获批上市双抗产品汇总如下：
这些药物在血液瘤和实体瘤治疗中均展现出强大的潜力，这与双抗的特殊作用机制密不可分。
免疫细胞激活双特异性抗体及其作用机制
所谓的双特异性抗体是经过工程化设计的，可以同时结合两种不同抗原或表位。这些抗体由于能够增强肿瘤选择性并招募免疫细胞到肿瘤部位，因此在肿瘤免疫治疗中成为下一代的潜力疗法。目前超过200种双特异性抗体在临床前或临床评估阶段，其中许多是免疫细胞招募者（TCEs）。
2024年，肿瘤免疫双抗国产新势力的崛起，让世界关注到东方力量。
1. 依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗，AK112）
作为最早布局双抗赛道并推动2款双抗（依沃西单抗、卡度尼利单抗）上市的国内Biotech企业翘楚，康方生物在2024年是收获满满的一年。
依沃西单抗是全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，于2024年5月24日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。获批适应症为联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
临床研究布局和数据汇总：
- 非小细胞肺癌（NSCLC）：依沃西单抗在NSCLC领域的3项适应症已获得CDE授予的突破性治疗药物认定。其在联合化疗一线治疗晚期NSCLC的II期临床研究（AK112-201）中显示出显著疗效，客观缓解率（ORR）达54.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%，中位无进展生存期（mPFS）为13.3个月。
- 头对头K药研究：依沃西单抗在单药头对头III期临床研究（HARMONi-2）中，相较于帕博利珠单抗，显著延长了PD-L1阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS），成为全球首个在单药头对头研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。
2. 卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗，AK104）
卡度尼利单抗是全球首款PD-1/CTLA-4双特异性抗体，于2024年9月30日获得NMPA批准，联合XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌。此外，该药物已于2022年6月获批后线治疗宫颈癌。
临床研究布局和数据汇总：
- 胃癌：卡度尼利单抗的胃癌一线治疗适应症获批基于COMPASSION-15（AK104-302）研究的积极结果，显示总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著优于单纯化疗。
- 宫颈癌：在获批适应症的II期临床研究中，卡度尼利单抗单药治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌，客观缓解率（ORR）达到33.0%，完全缓解（CR）率达到12%；治疗PD-L1阳性患者的ORR高达43.8%。在III期临床研究（COMPASSION-16/AK104-303）中，卡度尼利单抗联合含铂化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的PFS和OS双阳性结果，显著延长了全人群患者的总生存期，降低了疾病进展与死亡风险。
3. 齐鲁制药艾托组合抗体（PD-1/CTLA-4组合抗体，QL1706）
齐鲁制药的QL1706（艾托组合抗体）是一种PD-1/CTLA-4组合抗体，于2024年9月30日获得NMPA附条件批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。
宫颈癌：QL1706在复发或转移性宫颈癌的治疗中表现出显著的抗肿瘤活性，在DUBHE-C-206研究中，QL1706在经治复发/转移性宫颈癌患者中显示出良好的疗效及安全性，客观缓解率（ORR）为33.8%，中位随访时间为11.0个月。
其他实体瘤：该药物还在宫颈癌、肺癌、肝癌等实体瘤领域开展了多项III期临床研究，包括宫颈癌一线治疗、非小细胞肺癌的辅助治疗、晚期非小细胞肺癌的一线治疗和鼻咽癌的一线治疗等。
国内双免/抗研发崛起：全球药企加速押注中国创新
近年来，国内药企在双抗领域的突破正引发全球制药巨头的密集关注。依托差异化的靶点布局和工程化技术优化，以康方生物、信达生物、科伦博泰和普米斯生物为代表的中国创新力量，已通过数笔高额BD（业务发展）交易，将双抗管线推至国际舞台中央，成为全球新药研发版图上的新势力。
从康方到普米斯：中国双抗“出海”浪潮
2022年底，康方生物以50亿美元的潜在交易总额，将其PD-1/VEGF双抗AK112（依沃奇单抗）的美国、欧盟及日本权益授权给美国公司Summit Therapeutics，创下国产创新药单药授权金额的最高纪录。这并非孤例—普米斯生物的PD-L1/VEGF双抗PM8002也备受关注，其于2024年3月1日被纳入突破性治疗品种名单，适应症为联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗不可手术的局部晚期/复发转移性三阴性乳腺癌。普米斯还与BioNTech达成合作协议，将PM8002的大中华区外全球权益授权给后者，总金额超10.55亿美元。
据不完全统计，2023年国内双抗领域License-out交易总额已突破30亿美元，占中国创新药全年BD交易额的近四成。
为何双抗成全球交易“硬通货”？
全球药企对中国双抗的追捧，核心动力来自技术协同与临床价值的双重红利。
一方面，国内企业通过灵活的双抗技术平台（如康方的Tetrabody、百利药业的SMART-Ig），快速构建起差异化的靶点组合——例如康方的PD-1/VEGF双抗，凭借单药替代“PD-1+贝伐珠单抗联合疗法”的潜力，在晚期肺癌、宫颈癌等适应症中疗效直接对标甚至超越K药（Keytruda）。
另一方面，双抗的分子设计可突破单抗专利壁垒，为国际大药厂规避专利到期后的市场下滑风险。罗氏、默沙东等企业已明确将双抗视为PD-(L)1之后的核心免疫治疗迭代方向，而中国研发团队的效率和成本优势，恰好为其提供了最佳“技术外包”路径。
技术升维：下一站“超级双抗”
未来双抗的竞争将超越单纯的靶点组合，走向功能集成：
- 多抗化：三抗乃至四抗设计同步阻断多通路（如CD3/CD20/BCMA三抗），解决实体瘤的异质性和免疫逃逸；
- 智能化：通过Fc工程化改造延长半衰期（如半年一次给药）、降低细胞因子风暴风险；
- 泛用化：双抗ADC（抗体偶联药物）将精准靶向与细胞毒性结合，拓展至更广泛的低表达肿瘤；
- 闭环化：与CAR-T、mRNA疫苗等联合，形成“激活+解除抑制”的免疫治疗全链条。
中国双抗的国际化BD浪潮，不仅是单一产品的价值兑现，更标志着本土创新从“Fast Follow”到“First-in-Class”的质变。当BioNTech等国际巨头主动将中国双抗纳入三期临床头对头试验的竞标体系，全球创新药的研发逻辑已然改写—未来的双抗战场，中国势力注定不可或缺。
本期互动问题（留言区任选其一回答）
- 技术卡脖子：你认为当前双抗研发的最大技术瓶颈是靶点组合创新，还是工程化改造能力？（如Fc端优化、半衰期延长）
- 畅想未来：2025年，“超级双抗”可能率先攻克哪种癌症？肺癌？胃癌？还是冷肿瘤之王胰腺癌？