Science：在经典的脑区里有了新发现！对阿片类药物有调控作用的新神经环路机制

Science：在经典的脑区里有了新发现！对阿片类药物有调控作用的新神经环路机制

阿片类药物滥用已成为全球性的公共卫生问题，其成瘾机制一直是神经科学领域的研究热点。近日，西奈山伊坎医学院Paul J. Kenny教授研究团队在Science上发表重要研究成果，首次揭示了大脑中一个新的神经环路机制，该机制与阿片类药物的调控作用密切相关。这一发现为理解阿片类药物的奖赏和厌恶作用如何在大脑中相互作用提供了新的视角，有助于开发新的治疗方法来预防和治疗阿片类药物使用障碍（OUD）。

阿片类药物刺激腹侧被盖区（VTA）的μ阿片受体（μORs），以增强中脑边缘多巴胺的传递。这种作用被认为在阿片类药物的奖励中起着至关重要的作用。位于中脑边缘系统外的μORs也有助于阿片类药物的成瘾相关作用，但对这些多巴胺非依赖性机制知之甚少。矛盾的是，阿片类药物也可能具有高度的厌恶性，即使在相同剂量下会产生奖赏效果。阿片类药物的奖励和厌恶作用如何在大脑中相互作用以影响OUD的脆弱性，目前尚不清楚。

近日，西奈山伊坎医学院Paul J. Kenny教授研究团队在Science上发表研究，研究人员使用小鼠的全脑活动图谱发现，背侧脚核（Dorsal Peduncular nucleus，Dpn）的神经元对阿片类药物羟考酮有高度反应，并确定了DPn投射到PBn的兴奋性神经元群体。

腹侧前额叶皮层含有响应阿片类的神经元

使用c-Fos的无偏全脑标测来识别大脑区域，其中神经活动被奖励剂量的μOR激动剂羟考酮（OxyContin）调节。首先利用羟考酮建立条件位置偏好（CPP）模型，全脑c-Fos检测激活的大脑区域。发现了背侧脚核（DPn）的强烈激活，这是腹侧前额叶皮层（vPFC）的一个几乎完全未被探索的区域。然后，利用光遗传学激活DPn并检测实时位置偏好（RTPP），结果发现DPn激活后小鼠避开了光刺激配对的RTPP装置一侧[Fig.1I,J]，而在测试前注射羟考酮后再激活DPn，这种厌恶相关行为被消除。

Figure 1 阿片类药物调节的DPn神经元编码厌恶反应

DPn中存在一群独特的投射到PBn的锥体神经元群体

接下来，利用FosTRAP2小鼠结合病毒进行示踪发现投射到PBn和VTA的DPn神经元对羟考酮有高度反应，并可能经历阿片类药物诱导的功能重塑。进一步通过艾伦小鼠脑图谱证实，DPn主要包含vGlut2+神经元群体[Fig.2I]。vGlut2+神经元与阿片类药物的奖赏和厌恶相关行为反应有关。已有研究表明，投射到DMH并调节自主应激反应的DPn和TT神经元表达vGlut1，但不表达vGlut 2。因此，DPn vGlut2+谷氨酸能神经元是一个独特的神经元群体。

通过逆行示踪，以Cre依赖性方式表达GFP将逆行DIO病毒注射到vGlut2-Cre小鼠的PBn，在整个DPn中检测到GFP+神经元[Fig.2J-N]。且通过光遗传特异性激活DPn vGlut2+神经元在RTPP行为学中触发了厌恶行为，羟考酮注射后消除了该厌恶行为[Fig.2R]。因此，投射到PBn的DPn vGlut2神经元（DPnvGlut2→PBn神经元）以阿片类药物调节的方式编码厌恶状态。

Figure 2 DPn锥体神经元的特殊群体

DPn锥体神经元表达μORs

为什么DPn vGlut2神经元对羟考酮的反应如此之高？研究人员使用单核RNA测序（snRNA-seq）来更彻底地表征这些细胞的转录谱。在细胞分类中，发现簇7的Glut神经元表达vGlut2，同时也检测到高浓度的阿片受体μ1（Oprm1）基因转录物，其编码μORs[Fig.3F-L]。

Figure 3 DPn锥体神经元表达μORs

DPn神经元调节阿片类物质的效应

最后，作者研究了μOR信号在DPn中调节羟考酮在行为反应中的作用。利用条件性敲除DPn中（cKO）μOR小鼠降低DPn中μOR的表达[Fig.4A,B]。通过行为学发现，阿片类药物的刺激作用不会因DPn中μOR信号的破坏而改变[Fig.4D,E]，但阻断DPn中的μOR信号会增强对羟考酮的厌恶反应[Fig.4G]。

进一步研究DPn在阿片类药物戒断中的作用，其中发现，较低的纳洛酮剂量对对照小鼠的行为没有影响，但在cKO小鼠中引起戒断反应[Fig.4M,O]。这表明DPn中μOR信号的缺失加剧了阿片类药物戒断的严重程度[Fig.4P]。

Figure 4 DPn调节阿片类药物厌恶反应

总结

本研究确定了DPn中投射到PBn的兴奋性神经元群体。DPn→PBn神经元的激活有助于对阿片类药物的厌恶反应。DPn→PBn厌恶神经元的活性受到阿片类药物的直接抑制作用的限制。在阿片类药物依赖动物中，DPn神经元的活性也会导致阿片类物质戒断的厌恶症状[Fig.5]。总之，这些发现表明，DPn神经元与阿片类药物的关键作用密切相关，这些作用有助于OUD的发展和维持。

Figure 5 表达vGlut2和μORs的DPn神经元投射到PBn并编码厌恶状态

原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.adn0886

参考文献
Smith ACW, Ghoshal S, Centanni SW, et al. A master regulator of opioid reward in the ventral prefrontal cortex. Science. 2024;384(6700):eadn0886. doi:10.1126/science.adn0886