药物Ⅰ期临床试验起始剂量设计之MABEL策略
药物Ⅰ期临床试验起始剂量设计之MABEL策略
最小预期生物效应水平（MABEL）是指在临床试验中产生生物学效应所需的预期剂量。此外，它也是一个安全窗口，取决于药理学阈值。通过结合所有临床前药理学、安全性和有效性数据的综合分析，这是一种改进的剂量选择方法。这种方法建议从最低有效剂量（预期达到MABEL）开始，而不是从最高安全剂量开始。通过应用一个因子，可以进一步降低由MABEL得出的人类等效剂量（HED），以确保在人体中无毒性。当识别出影响风险的因素时（例如，与作用方式、目标类型和/或动物模型的适用性相关），通常会遵循这种方法。这种方法对生物治疗药物和小分子药物都有用，但需要大量的机制数据。
计算最小预期生物效应水平（MABEL）时，应充分利用所有相关的生物学和药理学信息。需要考虑的因素包括药物的新颖性、作用机制、单抗在靶点结合及某些情况下Fc受体结合的物种特异性、靶点的分布和药理活性。在人类和动物细胞体外，应描述浓度-药理学反应曲线，并包括对结合及随之产生的药理活性进行定量比较。
PK/PD建模
MABEL可以在毒理学或药代/药效（PK/PD）研究中确定，通过利用一系列剂量水平，包括剂量反应曲线较低端的剂量，并评估相关药理学活性标志物（例如，血液基细胞表面靶点的占有率；可溶性靶点的mAb结合和游离配体水平；以及受体/配体结合的下游药效学标记，如细胞激活/耗竭或免疫抑制）。测量药理活性的能力以及用于确定动物中MABEL的分析策略取决于多种因素，包括基线水平、靶点及其下游途径在正常和疾病动物中的周转率和药理活性、靶点的类别和位置（膜结合或可溶性、基于血液或组织）以及检测药效学活性标记的方法的可用性。
PK/PD建模是计算MABEL的重要工具。建模提供了将mAb浓度与分子的药理学和/或毒理学特性整合的手段，并使得基于调整后的动物参数预测人类中的靶点结合/药理活性成为可能。PK/PD模型应考虑物种特异性的靶点表达水平和/或由潜在疾病介导的靶点周转速率。通常，这类信息不可用，可以通过间接测量总配体捕获、非线性PK行为或直接在人类和动物的液体/细胞/组织中测量来生成。最后，当信息很少时，可以假设健康和疾病状态下目标的合成和降解速率。还应考虑mAb和靶标的清除。对于可溶性靶标，mAb与靶标的结合会改变大多数靶标的清除率，使其遵循mAb-靶标复合物的清除速度，即减慢清除过程。因此，mAb-靶标复合物将在循环中积累。相反，对于膜结合靶标，mAb与靶标的结合可能导致通过mAb-靶标复合物的内化而更快地清除（靶介导的药物处置，TMDD），这是一个在高占有率下可饱和的过程。了解这些过程的物种特异性行为，可以在适当的PK/PD模型中考虑mAb的分布和清除，并且可以估计给定物种（包括人类）的药理反应的程度和持续时间。
一个关键问题是如何在MABEL的背景下定义“最小”。这可以基于定义最低程度的占有率/靶点结合或最低程度的药理活性，具体取决于药效效应的性质、PD-暴露反应曲线的陡峭程度和效果的持续时间。因此，必须根据具体情况，基于目标的药理学来确定什么是“最小”。
毒理学和药理学数据的整合和MRSD的选择
一旦通过严谨的毒理学与药理学研究确定了无可见有害作用剂量（NOAEL）与最低预期生物学效应水平（MABEL），在选定最大推荐起始剂量（MRSD）时，这两个关键参数将被综合考量，正如下图展示的那样。
在图的左侧部分，详细阐述了毒理学评估的流程，以及如何将NOAEL转化为人体等效剂量（HED）。这一过程严格遵循了美国食品药品监督管理局（FDA）指南中的第1至第4步。对于分子量超过100 kDa的单克隆抗体（例如全长抗体），若采用静脉注射方式给药，并假定药物主要局限于血管空间内分布，HED的计算将依据体重（mg/kg）的比例进行换算。而对于分子量低于100 kDa的单克隆抗体（例如抗体片段，诸如Fab片段、scFv片段或纳米抗体等），我们可能会考虑采用体表面积（mg/m²）的比例进行换算。
在图的右侧部分，详细描述了药理学评估的流程，以及MABEL的确定方法，这与FDA指南中的第5步高度相似。MRSD的计算将综合考虑在动物与人类中单抗的相对亲和力和效力，以及动物中实现的暴露量与预测的人类暴露量后确定的NOAEL和MABEL。同时，NOAEL还会根据受试人群可能面临的风险/危害，通过一个经过充分论证的安全因子（通常为10倍）进行调整。
在单克隆抗体（mAb）的药理学特性评估中，应始终尝试确定MABEL。对于针对在动物体内以低水平表达的可溶性配体的mAb，达到最小靶标抑制所需的计算剂量往往极低。在此类情况下，若药理学介导的毒性几乎不存在或无需过分担忧，则无需或不宜将MRSD设定在与最小靶标抑制相关的这一极低剂量上，因为在达到具有药理学意义的人体剂量之前，可能需要经历多个人体给药组的试验。相反，基于高于MABEL的药理活性剂量的MRSD可能更为合理。在确定MRSD时，应综合考虑靶标的表达情况、生物学功能、mAb对靶标的作用机制（激动剂或拮抗剂）以及剂量反应曲线的类型（线性、非线性、U形、钟形）。例如，对于能够绕过生理控制机制、具有激动剂活性或导致多种生理效应的多效性机制的mAb，或动物模型预测性不确定的mAb，建议采取更为谨慎的基于MABEL的MRSD设定策略。
从实际操作层面来看，对于与血液中显著数量的细胞上表达的靶标结合的mAb，如果可以通过流式细胞术准确测定受体占有率（RO），并且在某些情况下还能监测细胞活化和耗竭情况，那么确定MABEL剂量可能相对直接且明确。然而，对于仅在组织中表达的受体特异性mAb，或针对血浆或组织中无靶标捕获或药理学活性下游标志物测量的可溶性配体的mAb，在正常动物中确定RO和活性下游标志物则显得尤为复杂和具有挑战性。
参考资料：
[1] P.Y. Muller, M. Milton, P. Lloyd, J. Sims, F.R. Brennan, The minimum anticipated biological effect level (MABEL) for selection of first human dose in clinical trials with monoclonal antibodies, Curr Opin Biotechnol, 20 (2009) 722-729.
[2] European Medicines Agency. Guideline on Strategies to Identify and Migigate Risks for First-in-Human Clinical Trials with Investigational Medical Products.