为肝病治疗带来新希望，马莉团队揭示促进肝脏再生中的关键调控因子
为肝病治疗带来新希望，马莉团队揭示促进肝脏再生中的关键调控因子
组织修复再生和癌症的关系十分复杂。一方面，过度的组织再生可能促进肿瘤发生。另一方面，组织损伤后若不能正常修复，亦有可能促癌。
肝脏是人体内唯一具备高度再生能力的器官，而肝脏再生这一过程的分子调控机制是生物医学研究的前沿问题。肝脏损伤常见于各种肝脏疾病，如脂肪肝、肝硬化和肝癌等。当前，在全球范围内非酒精性脂肪肝病和其进展形式非酒精性脂肪性肝炎发病率不断上升的背景下，促进肝脏再生的研究显得尤为重要。
2024年8月15日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心马莉课题组（邓雅岚、赵子龙为共同第一作者）在Nature Metabolism期刊发表了题为《LIFR regulates cholesterol-driven bidirectional hepatocyte–neutrophil cross-talk to promote liver regeneration》的研究论文。
揭示了肝脏肿瘤抑制因子LIFR在胆固醇驱动的肝脏再生中的核心作用。该发现不仅为理解肝脏再生的分子机制提供了新的见解，也为开发针对肝脏疾病的新型治疗方法提供了思路。
马莉课题组之前的研究发现，LIFR表达水平在肝癌中显著下调，而敲除LIFR基因在多种模型中均促进了肝癌。课题组后续研究发现，在小鼠肝脏部分切除后再生过程中，LIFR表达量显著上调，然后在两周后恢复正常水平。
由此现象出发，该研究通过在小鼠模型中进行LIFR的肝脏特异性基因敲除和过表达实验，系统性地探索了LIFR在肝脏再生中的作用。研究发现，敲除LIFR基因的小鼠在肝脏部分切除后再生能力明显减弱，而LIFR过表达则显著加速了肝脏的修复和再生。然而，在ex vivo和in vitro条件下，LIFR敲除或过表达并不影响肝细胞增殖，提示在体内有其他细胞参与这一过程。通过单细胞质谱流式技术（CyTOF）、脂质组学（lipidomics）及进一步研究，团队揭示了这一过程的分子机制：LIFR通过激活STAT3信号通路，促进肝细胞生成及分泌胆固醇和趋化因子CXCL1。这些分泌物激活了骨髓中性粒细胞，使其进入血液循环和肝脏。胆固醇通过核受体ERR作用于中性粒细胞，促使它们生成及释放肝细胞生长因子HGF，而这一因子是促进肝细胞增殖和再生的关键。
这一发现为肝脏疾病的治疗带来了新的希望。当前，许多肝脏疾病患者需要依赖肝脏移植来延续生命，而新的治疗方法如果能够有效促进肝脏的自我修复，将会减少对移植的需求。该研究提示，LIFR调节胆固醇介导的肝细胞与中性粒细胞相互作用可能是潜在治疗靶点。继续深入研究这一机制，并探索其在临床应用中的潜力，或许能够为许多肝脏疾病患者带来福音。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01110-y
本文原文来自澎湃