兰州大学焦作义团队发现KRASG12D突变型胰腺癌治疗新策略
兰州大学焦作义团队发现KRASG12D突变型胰腺癌治疗新策略
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致死性的恶性肿瘤，其发病率不断上升，5年总体生存率仅为12%。针对这一难题，兰州大学焦作义教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine发表了重要研究成果。研究团队发现KRASG12D突变型PDAC可通过PPP代谢重编程导致恶性进展及MRTX1133治疗耐药，并提出创新性联合治疗策略。
2025年2月18日，兰州大学第二医院焦作义教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine发表了题为“KRASG12D-driven pentose phosphate pathway remodeling imparts a targetable vulnerability synergizing with MRTX1133 for durable remissions in PDAC”的研究论文。该研究发现KRASG12D通过UBE2T介导的反馈机制驱动了以磷酸戊糖途径（PPP）为主的中心碳代谢重编程。同时研究者开发出一种结合F-127、UBE2T抑制剂PGG 和KRASG12D抑制剂MRTX1133的纳米共递送系统，在KRASG12D突变型胰腺导管腺癌（PDAC）中诱导了持久的肿瘤退缩，为KRASG12D突变型PDAC新药研发开辟了新方向。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致死性的恶性肿瘤，其发病率不断上升，5年总体生存率仅为12%。尽管近年来新兴的免疫疗法和靶向治疗（如帕博利珠单抗和奥拉帕利）已获批用于PDAC治疗，但其仅适用于少数罕见的分子亚型。KRASG12D是PDAC中最常见的致癌突变，约45%的患者携带该突变。长期以来，KRASG12D被认为是“不可成药”的靶点。然而近期开发的一种新的非共价、高选择性的KRASG12D抑制剂MRTX1133，它可以有效抑制KRASG12D介导的PDAC恶性进展。但KRAS抑制剂耐药仍不可避免。KRAS上下游信号通路的再激活及反馈补偿是导致MRTX1133耐药并严重影响疗效的重要机制。因此，深入探究KRASG12D介导MRTX1133耐药的分子机制至关重要。
在本研究中，焦作义教授团队发现KRASG12D突变型PDAC可通过PPP代谢重编程导致恶性进展及MRTX1133治疗耐药，并提出创新性联合治疗策略。他们发现KRASG12D通过激活Rb/E2F1/UBE2T信号轴形成级联调控网络，促进p53降解以解除其对G6PD酶活性的抑制，同时反馈上调UBE2T表达水平，最终导致PPP代谢异常活化。通过基因敲除或小分子抑制剂靶向UBE2T可有效抑制PDAC进展并显著增强KRASG12D抑制剂MRTX1133的治疗敏感性。基于此，他们创新性地构建了以Pluronic F-127为载体、共载UBE2T抑制剂PGG与MRTX1133的自组装纳米药物递送系统。该体系在PDAC患者来源异种移植模型和自发成瘤模型中展现出优异的协同治疗效果，实现85%的总缓解率和100%的无进展生存率。
本研究首次揭示了KRASG12D/E2F1/UBE2T/p53双反馈环促进PPP代谢重塑导致PDAC恶性进展及MRTX1133耐药的具体分子机制，并提出了UBE2T抑制剂PGG联合MRTX1133的胰腺癌治疗新策略。针对KRASG12D靶向治疗耐药这一国际难题，创新性提出"靶向突变蛋白+抑制代偿通路"的协同治疗策略。通过构建靶向UBE2T的纳米共递送药物系统，在动物模型中实现100%无进展生存，为胰腺癌这一"癌王"的精准治疗提供了具有临床转化潜力的解决方案。该研究从分子机制到临床前验证形成完整证据链，不仅为胰腺癌治疗提供了创新性联合治疗方案，更为靶向治疗时代如何破解耐药困境提供了方法论参考，体现了基础研究向临床转化的重要桥梁作用。