引钙入骨的最佳选择是维生素K2？现实是这样的
引钙入骨的最佳选择是维生素K2？现实是这样的
近年来，关于维生素K2对骨骼健康作用的讨论越来越多，特别是在儿童补钙领域。有人认为，维生素K2是促进钙质沉积到骨骼中的关键因素，缺乏维生素K2会导致补钙效果大打折扣。那么，这种说法是否靠谱？维生素K2真的那么重要吗？本文将从维生素K2的定义、作用机制、检测方法、补充必要性等多个维度进行全面分析。
维生素K2是什么？
维生素K2是维生素K的一种类型，另一种类型是维生素K1。维生素K的主要作用是与血液凝固有关，在维生素K被发现后的几十年里，它确实一直被用于抗出血治疗。比如为了预防新生儿/婴儿出血症，目前国际上统一让所有新生儿从一出生便肌注维生素K进行预防治疗。
说回维生素K2，根据化学结构的不同又分为不同的亚型，临床上常见的有MK-4、MK-7、MK-9和MK-11等，而维生素K2主要的生理活性以MK-4和MK-7为主，分布在骨、肾、生殖器、血管壁等组织，发挥各种生理作用，目前在医学上的研究也最为丰富。
维生素K2与骨健康的关系
简单来说，机体骨骼的形成需要钙的沉积，维生素D主要作用于促进机体从肠道中吸收钙，而维生素K2则是促进血液中的钙进入骨骼并且“留下来”。具体原理如下：
人体骨骼中存在3种对钙具有极高亲和力的维生素K依赖蛋白（VKDP），即骨钙素（OC）、基质γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨膜蛋白，其中骨钙素（OC）最为重要。大部分骨钙素（OC）存在于骨组织中，在维生素K2辅助下形成γ-羧化骨钙素，并与骨骼中的I型胶原蛋白结合形成骨骼的支架，成为钙沉积的场所，而其余少量不能结合钙的非羧化骨钙素（ucOC）则被释放到血液中，所以，临床上也常会采用ucOC或ucOC/OC比值来判断骨的健康状态。
此外，维生素K2还可通过促进成骨细胞生成、提高成骨细胞活性及抑制破骨细胞生成、下调破骨细胞活性、促进破骨细胞凋亡的双向作用调节骨代谢，从而达到提高骨密度、增加骨强度、促进骨矿化、维持骨健康的作用。
总的来说，维生素K2既能促进骨形成，又能抑制骨吸收，在促进骨健康上具有非常重要的作用。
孩子需要吃维生素K2补充剂吗？
要回答这个问题，我们先得来回答孩子是否缺维生素K2。在《维生素K缺乏与儿童骨代谢异常》中所示：“2019年11月至2020年1月新疆自治区人民医院体检的92名0-18岁儿童中维生素K2的整体缺乏率在74%。”在《1732例儿童血清维生素K2临床分析及其与骨代谢标志物关系的研究》中提到：“2020年10月至2021年1月沈阳市儿童医院儿童保健科门诊常规体检的1732例儿童中血清维生素K2的缺乏率为52.31%”。在《0~14岁儿童骨骼发育与维生素K的关联研究》中表明：“2020年1月1日-2021年12月31日四川省八地市州级妇幼保健机构儿童保健门诊体检的6335名儿童中维生素K2的缺乏率为62.32%。”在《儿童血清维生素K2的临床特征及其与骨密度的相关性》写到：“2020年1月-2023年3月重庆市县14家医院常规体检的4145名儿童中血清维生素K2缺乏检出率为61.6%。”
看到这里，超半数的“儿童维生素K2缺乏率”可能已经令部分家长开始恐慌了。先别急，我们来看看这两篇文献中对于儿童维生素K2缺乏的定义：“参考德国柏林医学诊断检验中心实验室（MDI实验室）标准，将血清VitK2＜0.1ng/mL定义为缺乏。”现在，我们来“深究”一下这个定义的可靠性。
在《中国营养科学全书》中写到：“正常人血清维生素K水平很低，且变异较大，有研究显示，当饮食维生素K减少后血清维生素K水平很快下降，说明血清维生素K水平受膳食影响较大，而男性、女性之间存有一定差异，因此血清维生素K能否反应机体维生素K营养状况还是一个值得争议得问题。”而在《维生素K与儿童骨代谢的研究进展》这篇文献中写到：“关于VK水平，特别是VK2的水平研究不多，但VK2水平因不同人种、不同年龄、不同地域而异。”这篇文献中详细列举了一些人群VK2水平研究的数据，其中多是美国、日本、意大利、英国等地的研究，缺乏对中国的人群VK2水平的研究。而对于儿童VK水平的研究就更少了，并且这些研究的参考值范围并不一致，关于儿童VK水平的研究也未区分VK1和VK2，且各年龄段VK水平亦尚无统一标准。
在《国内外维生素K研究现状及膳食参考摄入量》中明确写出：“目前尚无公认评价人体VK营养状况的指标，且各相关指标亦无对应的评价标准，各指标评价VK营养状况的适用性尚在探索中。”笔者带着这些疑问也咨询了目前国内一家和德国MDI实验室合作的检验公司，得到的回复是：“目前所采用的维生素K2参考值范围并未区分成人和儿童，更不存在各年龄差异化的参考值。”而对于该参考值的制定是否有大样本的中国人群的调研，截止至本文发表时尚未得到明确的回复。
写到这里，我们可以来回顾几个其他我们相对熟知的检查检验标准，比如骨密度检查在成人和儿童中的意义差异巨大（儿童骨骼特有的生长模式和成人是不同的），比如骨碱性磷酸酶的正常范围在成人和儿童中的差异迥然（除此以外还有许多儿童指标是不能直接套用成人标准的），比如采血查微量元素并不能直接且真实的反应出其在人体中的状态（许多营养素并没有大量存在血液中，而是分布在骨、肝脏、肾脏、肌肉等组织中，尤其是在血液中随各种因素波动越大的物质，随机一次检查的意义越小，而人体中维生素K的储存很少，更新很快，肝脏储存机体10%的维生素K1和90%的维生素K2）……
现在，我们再来回头看一看上面文献中高达“52.31%—74%”的儿童维生素K2缺乏率，是否又是另一番感受了呢？如果此时还有些疑惑的话，我们再来看看《儿童维生素K营养状况分析》这篇文献中所写的：“2020年3月-2022年3月正常体检的733名健康儿童中维生素K2的缺乏者占128例，即17.46%（PS：这篇文献中733个病例却有742个结果，可靠性有待商榷）。”而在《门诊体检0~16岁儿童血清脂溶性维生素水平调查》中写到：“血清维生素K＜0.13ng/mL为缺乏，在2018年11月1日-2019年9月9日的乌鲁木齐某院171名常规体检儿童的维生素K缺乏率在13.45%。”
这些研究的数据显示维生素K/K2的缺乏率与国内其他地区同时期儿童群体的比例差异巨大。而且部分文献统计了维生素K的过量率，但几乎没有文献提到维生素K2的过量问题。更有意思的是，在《0~14岁儿童骨骼发育与维生素K的关联研究》这篇文献中，骨骼发育异常组的儿童中维生素K2＜0.1ng/mL的占比是66.8%，而在骨骼发育正常组的儿童中维生素K2＜0.1ng/mL的占比也达到了61.2%，这5.6%的差异究竟在儿童骨健康中起到多大的作用，是否还存在除了维生素K2以外的其他因素的参与，两组病例中维生素K2的差异是骨骼发育异常的原因还是结果……还有很多问题值得我们思考和更进一步的研究。
所以，小结一下：
从目前的研究结果来看，血清维生素K2检测似乎并不能十分可靠的反应出儿童体内维生素K2存在的真实水平。随机一次检验的结果也很可能会受到孩子近期饮食、用药等多重因素的影响而不能准确的判断儿童是否真的缺乏维生素K2。
既然检验这条路走不踏实，我们再来看营养膳食评估。
儿童究竟需要多少维生素K2？
目前由于可用于估算维生素K平均需要量（EAR）的相关研究数据甚少，不足以确定各人群维生素K的EAR和制定推荐摄入量（RNI），所以，各国际组织和国家均依据流行病学调查获得的健康人群维生素K膳食摄入量来估计膳食维生素K的适宜摄入量（AI）。（AI的准确性远不如RNI，可能明显地高于RNI，所以需要更加小心谨慎。）而关于维生素K2摄入量、需要量的相关研究就更少了，所以目前各国际组织和国家均未对维生素K2制定单独的膳食参考摄入量。
部分资料中根据现存研究数据整理了一些中国儿童维生素K的参考摄入量（不同资料，有所出入），可以帮助我们参考衡量儿童每日膳食中维生素K是否足够。
孩子的饮食中含有足够的维生素K吗？
在我们日常的常见食物中含有丰富的维生素K，如下图所示：
现存研究表明，维生素K的每日需要量约为1ug/kg，健康成人在正常饮食中可以获得足够的维生素K，所以不会出现缺乏维生素K，而维生素K在体内的羧化循环也有助于其在体内的留存，正常成人的肠道菌群也能合成维生素K2。因此，除高危人群（如外伤、外科手术或长期胃肠外营养伴或不伴光谱抗生素治疗、胆道阻塞、吸收不良或实质性肝脏疾病、服用抗惊厥剂、抗凝剂、水杨酸盐等药物者）外，无需通过营养剂来补充。而在儿童中，除新生儿需常规使用维生素K1预防出血症以外，对于存在肝胆系统疾病和代谢性疾病、胃肠道感染使得合成维生素K2的功能受阻或需长期使用抗生素抑制肠道正常菌群繁殖进而影响维生素K2合成受阻时，也可与医生或营养师讨论具体的维生素K的补充方案。
除此之外，儿童可以从深绿色蔬菜（菠菜、西兰花）、油类（大豆油、棉籽油、菜籽油、橄榄油等）、紫菜、动物肝脏等获得足够的维生素K1，还能从乳制品（酸奶和奶酪）、蛋黄、纳豆、肉类等食品中获得丰富的维生素K2，健康的肠道还能帮助孩子将部分维生素K1转化为维生素K2。所以，并不需要像补充无法通过膳食充分保证的维生素D那样日常补充维生素K。
在吃维生素K2补充剂的孩子会中毒吗？
由于目前没有动物实验或人群试验摄入维生素K及其补充剂导致不良反应的报道，所以各国际组织和各国也均暂未制定可耐受最高摄入量（UL）。《中国营养科学全书》中认为天然形式的维生素K1和维生素K2不产生毒性，甚至大量服用也无毒。食物来源的维生素K2毒性很低，动物摄入相当于每日需要量的1000倍剂量时未见不良反应。维生素K1在500倍建议摄取量（RDA）0.5mg/（kg·d）时无毒性。有报道维生素K的无毒副反应水平（NOAEL）为30mg，迄今为止人群干预最高剂量为日本在治疗骨质疏松症时达到的45mg/d已被日本骨质疏松协会证实无安全问题。
图：不同人群维生素K2所需剂量《维生素K2：一种被遗忘的维生素》
目前市面上在售的维生素K2补充剂的含量相对较低，而且大多数产品说明书中的适用年龄均在3岁以上。由于MK-7具有比MK-4更好的生物利用度，被认为是维生素K2中较为持久、安全且有效的形式，所以MK-7在医疗保健行业的应用比MK-4要更为广泛。有研究表明，儿童每日摄入45-50ug的MK-7（从纳豆中提取的一种目前维生素K2最常见的补充剂）也是安全的。所以，既往如果已经给孩子补充过维生素K2的家长，只要是在遵照说明书使用的情况下，也不必过于担忧。
维生素K2补充剂是智商税吗？
倒也不能这么说。虽然对于绝大多数健康成人和儿童来说，在均衡的膳食下足以保障充足的维生素K摄入，完全不需要像“提倡全民补维生素D”那样“全民补充维生素K”，但已有不少小样本的研究表明，在通过补钙和维生素D治疗成人和儿童的骨质疏松时，同时补充维生素K2具有明显积极的作用。还有研究提出，在营养性佝偻病、腿型异常（X型腿、O型腿）、鸡胸和生长痛的儿童中血清维生素K2的浓度较正常人群更低，但至于补充维生素K2能否改善这些疾病或症状则尚无充分的研究证据。
所以，笔者窃以为，如果孩子是在专业医生处，经过全面的膳食评估及血清维生素K2等指标的检测（最好能结合ucOC/OC等其他指标协同判断），结合孩子的临床病情或表现，在重视膳食调整的情况下，按照目前已有报道的相对权威的文献推荐剂量进行补充维生素K2制剂，并且定期随访与监测孩子用药前后指标的变化，也是无可厚非的。临床医学的进步需要勇敢的先行者来推动，在权衡利弊下，不违背“无伤害原则”，当接受试验阶段的临床治疗时可能带来的获益也许远远不止是正在接受治疗的儿童，还可能为千千万万个后来者指明未来的道路。
单就补充维生素K2的这个问题，我们除了需要知道“有没有用（核心考量）”以外，还需要知道“不同年龄、不同体重、不同疾病患者的差异化剂量（适应症和用法用量）”以及“需要补多久（疗程）”、“哪些情况不能用（禁忌症）”、“用药后有无短期和长期的不良反应（副作用）”等更多更细节化的内容。作为一个“药品”，搞清楚这些问题比面对“营养品”时要严肃和严谨得多。但反之，如果是因为不求甚解，抱着“多吃少吃也无所谓”的态度，任意扩大其适用范围及应用指征，甚至用“开药”来替代更加重要的“膳食评估与喂养指导”，而后也不能保证跟踪随访孩子后续的病情转归来评估用药效果，这种“在煲汤时加调味料式的处方”则不应该被随意而轻易的开出。
最后，感谢读者朋友们耐着性子读完了这篇繁杂的长文。虽然目前针对儿童是否应补充维生素K2的这个问题还没有一个特别明确的定论，但当我们在面对“超乎想象的高缺乏率”和“权威机构统一谨慎的推荐态度”相矛盾的现象时，不要被“营养品热情的推销信息”吓到而盲从式地无脑入各种产品。要知道，儿童最好的营养品就是均衡的膳食。与其像格格巫似的将孩子泡在汤罐里添加各种营养试剂催化其生长，不如将时间、金钱和精力放在科学的喂养和带养上，比起“买买买”，学习科学的育儿知识和心理学知识以促进孩子的健康和家长的自我成长其实更有意义，也更有助于缓解为人父母的焦虑和紧张。至于维生素K2，我们不妨先冷静一下，让子弹再多飞一飞，留些时间给医学研究人员在未来为我们进一步解答真相吧。
本文原文来自腾讯新闻